ドッキング (分子)のソースを表示

[[分子モデリング]]の分野では、'''ドッキング'''（{{lang-en-short|Docking}}）は、安定な[[タンパク質複合体]]を形成するために互いに結合したときに、ある分子の第2の分子に対する好ましい配向を予測する方法である<ref name="pmid88048272">{{cite journal|date=Jun 1996|title=Computational methods for biomolecular docking|journal=Current Opinion in Structural Biology|volume=6|issue=3|pages=402–6|doi=10.1016/S0959-440X(96)80061-3|pmid=8804827|authors=Lengauer T, Rarey M}}</ref>。好ましい配向の知識を使用すれば、例えば[[スコアリング関数 (分子)|スコアリング関数]]を使用して、2つの分子間の会合の強さや[[解離定数|結合親和性]]を予測することができる。 
[[ファイル:Docking_representation_2.png|サムネイル|340x340ピクセル| 低分子リガンド（緑）をタンパク質ターゲット（黒）にドッキングさせて安定な複合体を生成する模式図 ]]
[[File:Docking_GPCR_example.webm|サムネイル|344x344ピクセル|{{仮リンク|β-2アドレナリン受容体|en|Beta-2 adrenergic receptor|label=β-2アドレナリン}}[[Gタンパク質共役型受容体]] ({{PDB|3SN6}}) の[[結晶構造]]への低分子（緑）のドッキング]]
[[タンパク質]]、[[ペプチド]]、[[核酸]]、[[炭水化物]]、[[脂質]]などの生物学的に関連する分子間の関連付けは、[[シグナル伝達]]において中心的な役割を果たしている。さらに、相互作用する2つのパートナーの相対的な配向は、生成されるシグナルの種類（例えば、[[アゴニスト]]対[[アンタゴニスト]]）に影響を与える可能性がある。したがって、ドッキングは、生成されるシグナルの強度と種類の両方を予測するのに有用である。 

分子ドッキングは、[[低分子]]リガンドの適切なターゲット[[結合部位]]への結合コンホメーションを予測できるため、[[医薬品設計|構造に基づいた医薬品設計]] (structure-based drug design; SBDD) において最も頻繁に使用される手法の一つである。結合挙動の特性評価は、基本的な生化学的プロセスを解明するだけでなく、[[医薬品設計#合理的医薬品設計|薬剤の合理的な設計]]においても重要な役割を果たしている<ref name="pmid155208162">{{cite journal|date=Nov 2004|title=Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications|journal=Nature Reviews. Drug Discovery|volume=3|issue=11|pages=935–49|doi=10.1038/nrd1549|pmid=15520816|authors=Kitchen DB, Decornez H, Furr JR, Bajorath J| s2cid = 1069493}}</ref><ref>{{cite journal|author1=Mostashari-Rad, T| author2 =Arian, R| author3=Mehridehnavi, A |author4=Fassihi, A |author5=Ghasemi, F |title=Study of CXCR4 chemokine receptor inhibitors using QSPR andmolecular docking methodologies |journal=Journal of Theoretical and Computational Chemistry|date=June 13, 2019|volume=178| doi = 10.1142/S0219633619500184}}</ref>。 

== 問題の定義 ==
分子ドッキングは、「錠前 (lock)」を開ける「鍵 (key)」の正しい相対的な向き（錠前の表面のどこに鍵穴があるか、鍵を挿入した後に鍵をどの方向に回すかなど)を見つけたいという、「[[酵素#|鍵と鍵穴説]]」(lock-and-key) の問題と考えることができる。ここでは、タンパク質を「錠前」、リガンドを「鍵」と考えることができる。分子ドッキングは最適化問題として定義されることがあり、興味のある特定のタンパク質に結合するリガンドの最も当て嵌りのよい（ベストフィットな）配向を記述することになる。しかし、リガンドとタンパク質の両方が柔軟であるため、「錠前と鍵」よりも「手袋の中の手」(hand-in-glove) の例えがより適切である<ref name="pmid17196362">{{cite journal|date=Nov 1991|title=Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding|journal=Science|volume=254|issue=5034|pages=954–5|doi=10.1126/science.1719636|pmid=1719636|authors=Jorgensen WL}}</ref>。ドッキングプロセスの間、リガンドとタンパク質は立体配座を調整して全体的な「ベストフィット」を達成する。この種の配座調整により、全体的な結合が生じることを[[誘導適合]]と呼ぶ<ref name="pmid150469852">{{cite journal|date=Apr 2004|title=Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site|journal=Journal of Molecular Biology|volume=337|issue=5|pages=1161–82|doi=10.1016/j.jmb.2004.02.015|pmid=15046985|authors=Wei BQ, Weaver LH, Ferrari AM, Matthews BW, Shoichet BK}}</ref>。 

分子ドッキング研究では、[[分子認識]]プロセスを計算機的にシミュレーションすることに焦点を当てている。それは、タンパク質とリガンドの両方の最適な配座、およびタンパク質とリガンドの相対的な配向を達成し、系全体の[[自由エネルギー#%E3%82%AE%E3%83%96%E3%82%BA%E3%81%AE%E8%87%AA%E7%94%B1%E3%82%A8%E3%83%8D%E3%83%AB%E3%82%AE%E3%83%BC|自由エネルギー]]を最小化することを目的としている。 

== ドッキングアプローチ ==
分子ドッキングのコミュニティでは、2つの手法が特に人気がある。1つは、タンパク質とリガンドを相補的な表面として記述するマッチング技術を使用している<ref name="Wipke_20002">{{cite journal|year=2000|title=QSD quadratic shape descriptors. 2. Molecular docking using quadratic shape descriptors (QSDock)|journal=Proteins|volume=38|issue=1|pages=79–94|doi=10.1002/(SICI)1097-0134(20000101)38:1<79::AID-PROT9>3.0.CO;2-U|pmid=10651041|authors=Goldman BB, Wipke WT}}</ref><ref name="Meng_19922">{{cite journal|year=1992|title=Automated docking with grid-based energy evaluation|journal=Journal of Computational Chemistry|volume=13|issue=4|pages=505–524|doi=10.1002/jcc.540130412|pmid=|authors=Meng EC, Shoichet BK, Kuntz ID}}</ref><ref name="Morris_19982">{{cite journal|year=1998|title=Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function|journal=Journal of Computational Chemistry|volume=19|issue=14|pages=1639–1662|doi=10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B|pmid=|authors=Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ|citeseerx=10.1.1.471.5900}}</ref>。2つ目のアプローチは、実際のドッキングプロセスをシミュレーションし、リガンドとタンパク質のペア毎の相互作用エネルギーを計算する<ref name="pmid146486252">{{cite journal|date=Jan 2004|title=Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures|journal=Journal of Computational Chemistry|volume=25|issue=2|pages=265–84|doi=10.1002/jcc.10378|pmid=14648625|authors=Feig M, Onufriev A, Lee MS, Im W, Case DA, Brooks CL}}</ref>。どちらのアプローチにも大きな利点があり、いくつかの制限もある。これらを以下に概説する。 

=== 形状の相補性 ===
幾何学的マッチング (geometric matching)/形状相補性法 (shape complementarity methods) は、タンパク質とリガンドをドッキング可能にする特徴の集合として記述する<ref name="Shoichet_20042">{{cite journal|year=2004|title=Molecular docking using shape descriptors|journal=Journal of Computational Chemistry|volume=13|issue=3|pages=380–397|doi=10.1002/jcc.540130311|pmid=|authors=Shoichet BK, Kuntz ID, Bodian DL}}</ref>。これらの特徴には、{{仮リンク|ファンデルワールス表面|en|Van der Waals surface|label=分子表面}}/相補的表面記述子 (complementary surface descriptors) を含んでもよい。この場合、受容体の分子表面は、その{{仮リンク|溶媒和接触可能表面|en|Solvent-accessible surface area|label=溶媒に接触可能な表面積}}の観点から説明され、リガンドの分子表面は、その相補的な（一致する）表面記述の観点から記述される。2つの表面間の相補性は、標的分子とリガンド分子をドッキングする相補的な姿勢を見つけるのに役立つ可能性のある形状マッチングの説明になる。別のアプローチは、[[主鎖]]原子の[[ターン (生化学)|ターン]]を使用してタンパク質の[[疎水性]]の特徴を記述することである。さらに別のアプローチは、フーリエ形状記述子の技術を使用することである<ref name="pmid118586402">{{cite journal|date=Jan 2002|title=Protein-ligand recognition using spherical harmonic molecular surfaces: towards a fast and efficient filter for large virtual throughput screening|journal=Journal of Molecular Graphics & Modelling|volume=20|issue=4|pages=313–28|doi=10.1016/S1093-3263(01)00134-6|pmid=11858640|authors=Cai W, Shao X, Maigret B}}</ref><ref name="pmid157281162">{{cite journal|date=May 2005|title=Real spherical harmonic expansion coefficients as 3D shape descriptors for protein binding pocket and ligand comparisons|journal=Bioinformatics|volume=21|issue=10|pages=2347–55|doi=10.1093/bioinformatics/bti337|pmid=15728116|authors=Morris RJ, Najmanovich RJ, Kahraman A, Thornton JM|doi-access=free}}</ref><ref name="pmid173370052">{{cite journal|date=Apr 2007|title=Shape variation in protein binding pockets and their ligands|journal=Journal of Molecular Biology|volume=368|issue=1|pages=283–301|doi=10.1016/j.jmb.2007.01.086|pmid=17337005|authors=Kahraman A, Morris RJ, Laskowski RA, Thornton JM}}</ref>。形状相補性に基づくアプローチは一般的に高速で堅牢であり、最近の開発によりこれらの方法でリガンドの柔軟性を調べることができるようになったものの、通常はリガンド/タンパク質の配座の動きや動的変化を正確にモデル化することはできない。形状相補性法は数千個のリガンドを数秒でスキャンし、実際にそれらがタンパク質の活性部位に結合できるかどうかを把握することができ、通常はタンパク質とタンパク質の相互作用にまで拡張可能である。それらはまた、最適な結合を見つけるためにリガンドの幾何学的記述を使用するため、[[ファーマコフォア]]に基づくアプローチにも適している。

=== シミュレーション ===
ドッキングプロセスのシミュレーションははるかに複雑である。このアプローチでは、タンパク質とリガンドは物理的な距離だけ隔てられており、リガンドはそのコンフォメーション空間内で一定数の「移動」を行った後、タンパク質の活性部位にその位置を見つけだす。この移動には、並進や回転などの剛体変換だけでなく、ねじれ角回転などのリガンドの構造への内部変化も含まれている。リガンドの配座空間におけるこれらの移動のそれぞれは、系の総エネルギーコストを誘発する。したがって、系の総エネルギーは、すべての移動の後に計算される。 

ドッキングシミュレーションの明らかな利点は、リガンドの柔軟性を簡単に取り入れることができることであるのに対し、形状相補性技術では、リガンドの柔軟性を取り入れるには独創的な方法を用いなければならない。また、形状補完技術がより抽象的であるのに対し、シミュレーションはより正確に現実をモデル化することができる。 

明らかに、シミュレーションは計算コストが高く、大規模なエネルギー地形 (energy landscape) を探索しなければならない。グリッドベースの技術、最適化手法、コンピュータの高速化により、ドッキングシミュレーションがより現実的なものになった。 

== ドッキングの機構 ==
[[ファイル:Overview_docking.png|サムネイル|340x340ピクセル| ドッキングフローチャートの概要 ]]
ドッキング・スクリーン (docking screen) を実行するために、最初の要件は、関心のあるタンパク質の構造である。通常、構造は、[[X線結晶構造解析]]、[[NMR分光法]]、[[低温電子顕微鏡法]]（クライオEM）などの[[生物物理学]]的手法を用いて決定されているが、{{仮リンク|ホモロジーモデル|en|Homology modeling|label=}}構築からも導き出すことができる。このタンパク質構造と潜在的なリガンドのデータベースは、ドッキングプログラムの入力として機能する。ドッキングプログラムが成功するかどうかは、[[探索|検索]]アルゴリズムと[[分子力学法|スコアリング関数]]の2つの要素に依存する。 

=== 検索アルゴリズム ===
{{main|ドッキングのための配座空間の探索}}理論的には、{{仮リンク|探索空間|en|Candidate solution|label=}}は、リガンドと対になるタンパク質のすべての可能な配向 (orientations) と[[コンホメーション]] (conformations) から構成されている。しかし、実際には現在の計算資源では、探索空間を網羅的に探索することは不可能である。これには、各分子のすべての可能な歪み（分子は動的であり、コンホメーション状態のアンサンブルの中に存在している）と、与えられた{{仮リンク|粒度|en|Granularity|label=}}レベルでのタンパク質に対するリガンドのすべての可能な{{仮リンク|回転|en|Flight dynamics|label=}}および並進の方向を列挙する必要がある。使用されているほとんどのドッキングプログラムは、リガンド（柔軟性のあるリガンド）のコンホメーション空間全体を考慮しており、いくつかは柔軟性のあるタンパク質受容体をモデル化しようとしている。ペアの各「スナップショット」は、'''ポーズ''' (pose) と呼ばれている。

さまざまな立体配座の探索戦略が、リガンドと受容体に適用されてきた。これらには以下が含まれる： 

* 回転可能な結合に関する系統的または[[確率論|確率的]]な[[二面角#タンパク質の二面角|ねじれ角]]探索
* [[分子動力学法|分子動力学]]シミュレーション
* [[遺伝的アルゴリズム]]は、新しい低エネルギーコンホメーションを「進化」させ、各ポーズのスコアが次の反復のための個体を選択するために使用されるフィットネス関数として機能する。

==== リガンドの柔軟性 ====
リガンドのコンホメーションは、受容体の不在時に生成され、その後ドッキングされてもよいし<ref name="pmid78769012">{{cite journal|date=Oct 1994|title=Flexibases: a way to enhance the use of molecular docking methods|journal=Journal of Computer-Aided Molecular Design|volume=8|issue=5|pages=565–82|doi=10.1007/BF00123666|pmid=7876901|authors=Kearsley SK, Underwood DJ, Sheridan RP, Miller MD}}</ref>、受容体結合空洞 (receptor binding cavity) の存在時にオン・ザ・フライ (on-the-fly) で生成されてもよいし<ref name="pmid150278652">{{cite journal|date=Mar 2004|title=Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=47|issue=7|pages=1739–49|doi=10.1021/jm0306430|pmid=15027865|authors=Friesner RA, Banks JL, Murphy RB, Halgren TA, Klicic JJ, Mainz DT, Repasky MP, Knoll EH, Shelley M, Perry JK, Shaw DE, Francis P, Shenkin PS}}</ref>、フラグメントベースのドッキングを使用して、すべての二面体角の完全な回転の柔軟性を持つコンホメーションが生成されてもよい<ref name="pmid168605822">{{cite journal|date=Jul 2007|title=eHiTS: a new fast, exhaustive flexible ligand docking system|journal=Journal of Molecular Graphics & Modelling|volume=26|issue=1|pages=198–212|doi=10.1016/j.jmgm.2006.06.002|pmid=16860582|authors=Zsoldos Z, Reid D, Simon A, Sadjad SB, Johnson AP}}</ref>。[[力場 (物理学)|力場]]エネルギー評価は、エネルギー的に合理的なコンホメーションを選択するために最も頻繁に使用されるが<ref name="pmid177861922">{{cite journal|date=September 2007|title=Preference of small molecules for local minimum conformations when binding to proteins|journal=PLOS ONE|volume=2|issue=9|pages=e820|doi=10.1371/journal.pone.0000820|pmid=17786192|pmc=1959118|authors=Wang Q, Pang YP|editor1-last=Romesberg|editor1-first=Floyd|name-list-format=vanc}}</ref>、知識ベースの方法も使用されている<ref name="pmid78769022">{{cite journal|date=October 1994|title=A fast and efficient method to generate biologically relevant conformations|journal=Journal of Computer-Aided Molecular Design|volume=8|issue=5|pages=583–606|doi=10.1007/BF00123667|pmid=7876902|authors=Klebe G, Mietzner T}}</ref>。 

ペプチドは非常に柔軟性が高く、比較的大きな分子であるため、その柔軟性をモデル化することは困難な課題となっている。タンパク質-ペプチドのドッキング時にペプチドの柔軟性を効率的にモデル化するために、多くの手法が開発されてきた<ref>{{cite journal|date=May 2018|title=Protein-peptide docking: opportunities and challenges|journal=Drug Discovery Today|volume=23|issue=8|pages=1530–1537|doi=10.1016/j.drudis.2018.05.006|pmid=29733895|authors=Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S|doi-access=free}}</ref>。 

==== 受容体の柔軟性 ====
計算能力は過去10年間{{いつ|date=2020年7月}} で飛躍的に向上し、コンピュータ支援薬物設計におけるより洗練された計算集約的な手法を使用できるようになった。しかし、ドッキング方法論における受容体の柔軟性を扱うことはまだ厄介な問題である<ref>{{cite journal|date=December 2015|title=Understanding the challenges of protein flexibility in drug design|url=https://scholarship.rice.edu/bitstream/1911/88215/1/antunes-15-EODD.pdf|journal=Expert Opinion on Drug Discovery|volume=10|issue=12|pages=1301–13|doi=10.1517/17460441.2015.1094458|pmid=26414598|authors=Antunes DA, Devaurs D, Kavraki LE|hdl=1911/88215}}</ref>。この困難さの背後にある主な理由は、この種の計算で考慮しなければならない多数の自由度である。しかし、それを無視すると、いくつかの場合では、結合ポーズの予測面でドッキング結果が乏しくなる可能性がある<ref name="pmid186187082">{{cite journal|date=January 2009|title=MADAMM: a multistaged docking with an automated molecular modeling protocol|journal=Proteins|volume=74|issue=1|pages=192–206|doi=10.1002/prot.22146|pmid=18618708|authors=Cerqueira NM, Bras NF, Fernandes PA, Ramos MJ}}</ref>。 

異なるコンホメーションの同じタンパク質について実験的に決定された複数の静的構造は、しばしば、受容体の柔軟性を模倣するために使用される<ref name="pmid183029842">{{cite journal|date=Apr 2008|title=Flexible ligand docking to multiple receptor conformations: a practical alternative|journal=Current Opinion in Structural Biology|volume=18|issue=2|pages=178–84|doi=10.1016/j.sbi.2008.01.004|pmid=18302984|pmc=2396190|authors=Totrov M, Abagyan R}}</ref>。あるいは、結合空洞を取り囲むアミノ酸側鎖の[[立体配座#概要|回転異性体]]ライブラリを検索して、代替的ではあるがエネルギー的に合理的なタンパク質のコンホメーションを生成してもよい<ref name="pmid187049392">{{cite journal|date=Feb 2009|title=Docking and scoring with alternative side-chain conformations|journal=Proteins|volume=74|issue=3|pages=712–26|doi=10.1002/prot.22189|pmid=18704939|authors=Hartmann C, Antes I, Lengauer T}}</ref><ref name="pmid129260072">{{cite journal|date=Oct 2003|title=FDS: flexible ligand and receptor docking with a continuum solvent model and soft-core energy function|journal=Journal of Computational Chemistry|volume=24|issue=13|pages=1637–56|doi=10.1002/jcc.10295|pmid=12926007|authors=Taylor RD, Jewsbury PJ, Essex JW|citeseerx=10.1.1.147.1131}}</ref>。 

=== スコアリング関数 ===
{{main|スコアリング関数 (分子)}}ドッキングプログラムは多数の潜在的なリガンドのポーズを生成するが、その中にはタンパク質との衝突のために即座に拒否されるものもある。残りはスコアリング関数を使って評価される。この関数は入力としてポーズを取り、そのポーズが好ましい結合相互作用を表す可能性(likelihood; 尤度; もっともらしさ)を示す数値を返し、あるリガンドを別のリガンドに対して相対的なランク付けを行う。

ほとんどのスコアリング関数は、物理学に基づいた[[分子力学法|分子力学]]的な[[力場 (化学)|力場]]であり、結合部位内のポーズのエネルギーを推定する。結合への様々な寄与は、加法方程式として書くことができる： 

<math>\bigtriangleup G_{bind} = \bigtriangleup G_{solvent} + \bigtriangleup G_{conf} + \bigtriangleup G_{int} + \bigtriangleup G_{rot} + \bigtriangleup G_{t/t} + \bigtriangleup G_{vib}</math>

その構成要素は、溶媒効果、タンパク質とリガンドの立体構造的変化、タンパク質とリガンドの相互作用による自由エネルギー、内部回転、単一複合体を形成するためのリガンドと受容体の会合エネルギー、振動モードの変化による自由エネルギーで構成されている<ref>{{cite journal|date=Dec 1995|title=Computational Methods to Predict Binding Free Energy in Ligand-Receptor Complexes|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=38|issue=26|pages=4953–67|doi=10.1021/jm00026a001|pmid=8544170|authors=Murcko MA}}</ref>。低い（負の）エネルギーの場合は、系が安定していることを示し、結合が相互作用している可能性がある。 

別のアプローチとしては、[[蛋白質構造データバンク]] (Protein Data Bank; PDB) のようなタンパク質-リガンド複合体の大規模なデータベースから相互作用の知識ベースの統計的ポテンシャルを導出し、この推定されたポテンシャルに従ってポーズの適合性を評価する方法がある。 

タンパク質と高親和性リガンドとの複合体については、[[X線結晶構造解析]]による構造が多数存在するが、低親和性リガンドについては比較的少ないため、安定性が低く結晶化が難しい傾向にある。このデータを用いて訓練されたスコアリング関数は、高親和性リガンドを正しくドッキングさせることができるが、結合していないリガンドに対しても、もっともらしいドッキングコンホメーションを与える。これにより、多くの[[偽陽性]]ヒット、すなわち、タンパク質に結合すると予測されたリガンドが、[[in vitro]]で実際には結合しないと予測される。 

偽陽性の数を減らす一つの方法は、[[陰溶媒|一般化ボルン法]]や[[ポアソン＝ボルツマン方程式|ポアソン-ボルツマン法]]のような、（潜在的に）より正確ではあるが計算量の多い手法を用いて、上位スコアのポーズのエネルギーを再計算することである<ref name="pmid146486253">{{cite journal|date=Jan 2004|title=Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures|journal=Journal of Computational Chemistry|volume=25|issue=2|pages=265–84|doi=10.1002/jcc.10378|pmid=14648625|authors=Feig M, Onufriev A, Lee MS, Im W, Case DA, Brooks CL}}</ref>。 

== ドッキング評価 ==
サンプリングとスコアリング機能の間の相互依存性は、新規化合物のための説得力のあるポーズや結合親和性を予測する際のドッキング能力に影響する。したがって、その予測能力を決定するためには、ドッキングプロトコルの評価が一般的に必要とされている（実験データが利用可能な場合）。ドッキング評価は、次のようなさまざまな戦略を使用して実行できる： 

* ドッキング精度計算。
* ドッキングスコアと実験的応答または濃縮係数 (EF) の決定との相関関係<ref name="Huang_20063">{{cite journal|date=Nov 2006|title=Benchmarking sets for molecular docking|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=49|issue=23|pages=6789–801|doi=10.1021/jm0608356|pmid=17154509|pmc=3383317|authors=Huang N, Shoichet BK, Irwin JJ}}</ref>。
* イオン結合部位と活性部位内のイオンとの間の距離。
* 誘導適合モデルの存在

=== ドッキング精度 ===
ドッキング精度は<ref name="pmid266829162">{{cite journal|date=Jan 2016|title=An Automated Strategy for Binding-Pose Selection and Docking Assessment in Structure-Based Drug Design|journal=Journal of Chemical Information and Modeling|volume=56|issue=1|pages=54–72|doi=10.1021/acs.jcim.5b00603|pmid=26682916|authors=Ballante F, Marshall GR}}</ref><ref>{{cite journal|date=Nov 2003|title=Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking|journal=Journal of Computer-Aided Molecular Design|volume=17|issue=11|pages=755–63|doi=10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f|pmid=15072435|authors=Bursulaya BD, Totrov M, Abagyan R, Brooks CL}}</ref>、リガンドの正しいポーズを実験的に観測されたものと比較して予測する能力を合理化することによって、ドッキングプログラムの適合性を定量化する一つの指標となる<ref>{{Cite book|last=Ballante|first=Flavio|date=2018|title=Protein-Ligand Docking in Drug Design: Performance Assessment and Binding-Pose Selection|journal=Methods in Molecular Biology|volume=1824|pages=67–88|doi=10.1007/978-1-4939-8630-9_5|issn=1940-6029|pmid=30039402|isbn=978-1-4939-8629-3}}</ref>。 

=== 濃縮係数 ===
ドッキング・スクリーンはまた、結合していないと推定される「{{仮リンク|デコイ (生化学)|en|Decoy#In_biochemistry|label=デコイ}}」分子の大規模なデータベースの中から、既知のバインダー（結合剤）のアノテーションされたリガンドを濃縮することによって評価することができる<ref name="Huang_20062">{{cite journal|date=Nov 2006|title=Benchmarking sets for molecular docking|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=49|issue=23|pages=6789–801|doi=10.1021/jm0608356|pmid=17154509|pmc=3383317|authors=Huang N, Shoichet BK, Irwin JJ}}</ref>。このようにして、ドッキング・スクリーンの成功は、データベース内の非常に多数のデコイ分子の中から、スクリーンの最上位にある少数の既知の活性化合物を濃縮する能力によって評価される。その性能を評価するために、[[受信者操作特性]] (ROC) 曲線の下の面積が広く使われている。 

=== 見込み ===
ドッキング・スクリーン (docking screens) から得られた結果のヒットは、薬理学的検証（例: [[IC50|IC<small>50</small>]]、[[リガンド|親和性]]または{{仮リンク|力価 (薬理学)|en|Potency (pharmacology)|label=力価}}の測定）の対象となる。{{仮リンク|前向きコホート研究|en|Prospective cohort study|label=前向き研究}}のみが、特定の標的に対する技術の適合性に対し、決定的な証拠を構成する<ref>{{cite journal|date=2008-02-14|title=Community benchmarks for virtual screening|journal=Journal of Computer-Aided Molecular Design|volume=22|issue=3–4|pages=193–9|doi=10.1007/s10822-008-9189-4|pmid=18273555|authors=Irwin JJ}}</ref>。 

=== ベンチマーク ===
[[X線結晶構造解析]]によって決定された結合様式を再現するドッキングプログラムの可能性は、さまざまなドッキング・ベンチマーク・セットによって評価できる。 

低分子については、ドッキングと[[バーチャル・スクリーニング]]のためのいくつかのベンチマーク・データセットが存在する。例えば、高品質のタンパク質-リガンドのX線結晶構造<ref>{{cite journal|date=Feb 2007|title=Diverse, high-quality test set for the validation of protein-ligand docking performance|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=50|issue=4|pages=726–41|doi=10.1021/jm061277y|pmid=17300160|authors=Hartshorn MJ, Verdonk ML, Chessari G, Brewerton SC, Mooij WT, Mortenson PN, Murray CW}}</ref>で構成されるAstex Diverse Setやバーチャル・スクリーニングの性能を評価するためのDirectory of Useful Decoys (DUD)などがある<ref name="Huang_20064">{{cite journal|date=Nov 2006|title=Benchmarking sets for molecular docking|journal=Journal of Medicinal Chemistry|volume=49|issue=23|pages=6789–801|doi=10.1021/jm0608356|pmid=17154509|pmc=3383317|authors=Huang N, Shoichet BK, Irwin JJ}}</ref>。 

ペプチド結合モードを再現する可能性のあるドッキングプログラムの評価は、「ドッキングとスコアリングの効率評価」(''Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring'' (LEADS-PEP)) によって評価することができる<ref>{{cite journal|date=Dec 2015|title=A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance|journal=Journal of Chemical Information and Modeling|volume=56|issue=1|pages=188–200|doi=10.1021/acs.jcim.5b00234|pmid=26651532|authors=Hauser AS, Windshügel B}}</ref>。 

== アプリケーション ==
[[低分子]]リガンドと[[酵素]]タンパク質との間の結合相互作用は、酵素の活性化または[[酵素阻害剤|阻害]]をもたらし得る。タンパク質が受容体である場合、リガンドの結合は、[[アゴニスト|アゴニズム]]または[[アンタゴニスト|アンタゴニズム]]をもたらす可能性がある。ドッキングは[[医薬品設計]]の分野で最も一般的に使用されている。ほとんどの薬物は小さな[[有機化合物|有機]]分子であり、ドッキングは次のような場合に適用される。

* ヒット同定 - [[スコアリング関数 (分子)|スコアリング関数]]と組み合わせたドッキングを使用して、潜在的な薬物の大規模なデータベースを[[インシリコ|''in silico'']]ですばやくスクリーニングし、目的のタンパク質ターゲットに結合する可能性のある分子を同定できる（[[バーチャル・スクリーニング]]を参照）。
* [[リード最適化]] (lead optimization) - ドッキングは、リガンドがタンパク質に結合する場所と相対的な配向 (結合モードやポーズとも呼ばれる) を予測するために使用できる。この情報を使用して、より強力で選択的な[[アナログ (化学)|アナログ]]を設計できる。
* [[バイオレメディエーション]] - [[タンパク質-リガンドドッキング]]は、酵素によって分解される可能性のある汚染物質を予測するためにも使用できる<ref name="pmid176063962">{{cite journal|date=Jan 2008|title=An in silico [correction of insilico] approach to bioremediation: laccase as a case study|journal=Journal of Molecular Graphics & Modelling|volume=26|issue=5|pages=845–9|doi=10.1016/j.jmgm.2007.05.005|pmid=17606396|authors=Suresh PS, Kumar A, Kumar R, Singh VP}}</ref><ref>{{Cite book|author=Basharat Z, Yasmin A, Bibi M|url=https://www.igi-global.com/chapter/implications-of-molecular-docking-assay-for-bioremediation/176457|title=Data Analytics in Medicine: Concepts, Methodologies, Tools, and Applications|publisher=IGI Global|year=2020|isbn=1799812049|location=|pages=1556-1577|chapter=Implications of Molecular Docking Assay for Bioremediation}}</ref>。

== 出典 ==
{{Reflist|2}}

== 関連項目 ==
* [[医薬品設計]]
* {{仮リンク|カチャルスキ＝カツィールアルゴリズム|en|Katchalski-Katzir algorithm}}
* {{仮リンク|分子グラフィックスシステムの一覧|en|List of molecular graphics systems}}
* {{仮リンク|高分子ドッキング|en|Macromolecular docking}}
* [[分子力学法]]
* [[タンパク質構造]]
* [[タンパク質設計]]
* [[分子力学モデリング用ソフトの比較]]
* {{仮リンク|タンパク質-リガンドドッキングソフトウェアの一覧|en|List of protein-ligand docking software}}
* {{仮リンク|分子設計ソフトウェア|en|Molecular design software}}
* [[Docking@Home]]
* {{仮リンク|Ibercivis|en|Ibercivis}}
* [[ZINCデータベース]]
* {{仮リンク|Lead Finder|en|Lead Finder}}
* [[バーチャル・スクリーニング]]
* [[スコアリング関数 (分子)]]

== 外部リンク ==

* {{Cite web|url=http://www.dockingserver.com|title=Molecular Docking Server - Ligand Protein Docking & Molecular Modeling|date=|format=|website=|publisher=Virtua Drug Ltd|pages=|quote=Internet service that calculates the site, geometry and energy of small molecules interacting with proteins|accessdate=2008-07-15}} 
* {{Cite web|url=http://users.ox.ac.uk/~jesu1458/installation_of_autodock_on_ubuntu_linux/|archiveurl=https://web.archive.org/web/20090226231523/http://users.ox.ac.uk/~jesu1458/installation_of_autodock_on_ubuntu_linux/|archivedate=2009-02-26|title=Step by step installation of MGLTools 1.5.2 (AutoDockTools, Python Molecular Viewer and Visual Programming Environment) on Ubuntu Linux 8.04|author=Malinauskas T|accessdate=2008-07-15}} 
* [http://dockinggrid.gforge.inria.fr Docking@GRID] - グリッド上のコンフォメーションサンプリングおよびドッキングのプロジェクト。1つの目的は、計算グリッドにいくつかの固有の分散ドッキングアルゴリズムを展開し、 [https://web.archive.org/web/20090228013314/http://193.49.213.2/Download/FrmDownload.php Docking@GRIDオープンソースLinuxバージョン]をダウンロードすることである。
* [http://www.click2drug.org Click2Drug.org] - 計算薬物設計ツールのディレクトリ。 
* [https://www.chemcomp.com/MOE-Structure_Based_Design.htm#Ligand:ReceptorDocking Ligand:Receptor Docking] - MOE (Molecular Operating Environment) 

{{DEFAULTSORT:とつきんく ふんし}}
[[Category:映像がある記事]]
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[[Category:計算化学]]
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[[Category:医薬品化学]]