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'''ヘック反応'''（ヘックはんのう、Heck reaction）あるいは'''溝呂木・ヘック反応'''（みぞろきヘックはんのう、Mizoroki-Heck reaction）は、[[パラジウム]][[錯体]]を[[触媒]]として[[塩基]]存在下、[[ハロゲン化アリール]]またはハロゲン化アルケニルで[[アルケン]]の水素を置換する反応である<ref name="mizoroki71">{{cite journal | author = Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. | journal = [[Bulletin of the Chemical Society of Japan|Bull. Chem. Soc. Jap.]] | year = 1971 | volume = 44 | pages = 581 | doi = 10.1246/bcsj.44.581 | title = Arylation of Olefin with Aryl Iodide Catalyzed by Palladium}}</ref><ref name="heck72">{{cite journal | title = Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl, benzyl, and styryl halides | author = [[リチャード・ヘック|Heck, R. F.]]; Nolley, Jr., J. P. | journal = [[J. Org. Chem.]] | year = 1972 | volume = 37|issue=14 | pages = 2320–2322 | doi = 10.1021/jo00979a024}}</ref>。反応名は、本反応の発見者である[[溝呂木勉]]および[[リチャード・ヘック]]に因む。[[2010年]]、ヘックはこの反応の発見および開発の功績により、[[ノーベル化学賞]]を授与された。

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[[ファイル:Heck Reaction Scheme.png|center|350px|ヘック反応一般式]]
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! ヘック反応一般式
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ヘック反応はパラジウム触媒存在下で行われる。ハロゲン化物 (I, Br, Cl<ref>{{OrgSynth | author=Littke, A. F.; Fu, G. C. | year=2005 | title=Heck reactions of aryl chlorides catalyzed by palladium/tri-tert-butylphosphine: (E)-2-Methyl-3-phenylacrylic acid butyl ester and (E)-4-(2-phenylethenyl)benzonitrile | volume=81 | pages=63 | prep = v81p0063}}</ref>) あるいは[[トリフラート]]は、アリル、ベンジル、ビニル化合物が用いられる。アルケンは、少なくとも一つの水素原子を有し、[[電子不足]]であるアクリラート、エステル、アクリロニトリル等のオレフィンが用いられる。触媒としては、[[テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)|テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)]]、[[塩化パラジウム(II)]]、[[酢酸パラジウム(II)]]、[[配位子]]としては[[トリフェニルホスフィン]]や[[BINAP]]、塩基としては[[トリエチルアミン]]、[[炭酸カリウム]]、[[酢酸ナトリウム]]等が使用される。

例：[[ヨードベンゼン]]を酢酸パラジウムを触媒として[[アクリル酸メチル]]と反応させると、アクリル酸メチルのβ位の水素がフェニル基で置換されて[[ケイ皮酸メチル]]が生成する。
: <chem>{C6H5I} + H2C=CHCOOCH3 -> C6H5CH=CHCOOCH3</chem>

詳細は総説を参照されたい<ref>{{cite journal | author = Heck, R. F. | journal = [[Org. React.]] | year = 1982 | volume = 27 | pages = 345–390|title=Palladium-Catalyzed Vinylation of Organic Halides|doi=10.1002/0471264180.or027.02}}</ref><ref>{{cite journal | title = Fine Feathers Make Fine Birds: The Heck Reaction in Modern Garb | author = A. de Meijere, F. E. Meyer, Jr.; | journal = [[Angew. Chem. Int. Ed. Engl.]] | year = 1994 | volume = 33 | pages = 2379–2411 | doi = 10.1002/anie.199423791}}</ref><ref>{{cite journal | title = The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis | author = [[:en:Irina Beletskaya|Beletskaya, I. P.]]; Cheprakov, A. V. | journal = [[Chem. Rev.]] | year = 2000 | volume = 100 | pages = 3009–3066 | doi = 10.1021/cr9903048}}</ref>。

== 歴史 ==
1971年に溝呂木勉ら、1972年にリチャード・ヘックらによって独立に報告された。
溝呂木らの[[論文]]がややマイナーな[[学術雑誌|論文誌]][[Bulletin of the Chemical Society of Japan|Bull. Chem. Soc. Japan]]（[[日本化学会]]欧文誌）に掲載されたのに対し、ヘックらの論文はメジャーな論文誌[[J. Org. Chem.]]（[[アメリカ化学会]]発行）に掲載されたことからヘックの名が有名となり単にヘック反応と呼ばれることが多い。
なおヘックらの論文には溝呂木らの論文が引用されている。

1971年、溝呂木らは、[[メタノール]]中、120℃（オートクレーブ）、塩基として[[酢酸カリウム]]、触媒として塩化パラジウムを用いた、[[ヨードベンゼン]]と[[スチレン]]のカップリングによる[[スチルベン]]の生成を報告した<ref name="mizoroki71"/>。これは、先行する寺西ら（1969年<ref>{{cite journal|doi=10.1021/ja01053a047|title=Aromatic substitution of olefins. VI. Arylation of olefins with palladium(II) acetate|year=1969|author=Fujiwara, Y.; Noritani, I.; Danno, S.; Asano, R.; Teranishi, S.|journal=J. Am. Chem. Soc.|volume=91|pages=7166}}</ref>）やヘックら（1969年<ref>{{cite journal|doi=10.1021/ja01052a029|title=Mechanism of arylation and carbomethoxylation of olefins with organopalladium compounds|year=1969|author=Heck, R. F.|journal=[[Journal of the American Chemical Society|J. Am. Chem. Soc.]]|volume=91|pages=6707}}</ref>）によって報告された、化学量論量の2価パラジウム触媒を用いる有機水銀ハロゲン化物 (ArHgCl) とアルケンのカップリング反応を発展させたものである。

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[[File:Mizoroki 1971 iodobenzene styrene.svg|center|400px|溝呂木 1971年]]
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! 溝呂木 1971年
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1972年のヘックの論文では、溝呂木の論文に言及した上で、「独立に発見された」内容について詳細に述べられている<ref name="heck72"/>。ヘックの反応条件は、触媒（酢酸パラジウム）、塩基（嵩高い[[アミン]]）、無溶媒である点が異っている。

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[[File:Heck 1972 iodobenzene styrene.svg|center|400px|Heck 1972年]]
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! Heck 1972年
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これらの反応では、活性種である0価パラジウムは、パラジウムのアルケンに対する配位で生じている。

1974年、ヘックはこの反応に[[ホスフィン]]配位子を導入した<ref>{{cite journal|doi=10.1021/ja00811a029|title=Organophosphinepalladium complexes as catalysts for vinylic hydrogen substitution reactions|year=1974|author=Dieck, H. A.; Heck, R. F.|journal=J. Am. Chem. Soc.|volume=96|pages=1133}}</ref>。

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[[File:Heck Dieck 1974.svg|center|400px|Dieck & Heck 1974年]]
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! Heck 1974年 ホスフィン
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== 反応機構 ==
パラジウム錯体は通常は0価のものが活性であり0価-2価のサイクルで反応していると考えられている。
酢酸パラジウムなど2価のパラジウムを触媒として使用する場合には[[トリフェニルホスフィン]]などの[[ホスフィン]][[配位子]]を添加する。
このホスフィン配位子は酢酸パラジウムを還元して活性種の0価のパラジウム種へと変える還元剤の役割も果たす<ref>{{cite journal | author = Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T. | journal = [[Chemistry Letters|Chemistry Lett.]] | year = 1992 | pages = 2177–2180 | doi = 10.1246/cl.1992.2177 | title = Generation of Tertiary Phosphine-Coordinated Pd(0) Species from Pd(OAc)2 in the Catalytic Heck Reaction}}</ref>。
しかし反応系によっては2価→4価のサイクルで反応しているとされるものもある

反応例ではまず、酢酸パラジウム(II)はトリフェニルホスフィンにより還元され、ジトリフェニルホスフィンパラジウム(0) ('''1''') となり、トリフェニルホスフィンは酸化され[[トリフェニルホスフィンオキシド]]となる。
ステップ'''A'''は[[酸化的付加]]であり、ハロゲン化アリール（あるいはハロゲン化アルケニル）パラジウム錯体に[[酸化的付加]]し、有機パラジウム化合物が生成する。パラジウムは次にアルケン ('''3''') とπ複合体を形成し、ステップ'''B'''において、有機パラジウムが反応相手の二重結合に対してシン付加する。ねじれひずみを解消するためにトランス異性体に回転した後、ステップ'''C'''において、パラジウムはそれが結合している炭素の隣りの炭素上の水素とともに[[ベータ水素脱離|シン-β脱離]]してパラジウム-アルケンπ複合体 ('''5''') を与える。最後に、パラジウム錯体からハロゲン化水素が[[還元的脱離]]して触媒が再生される。通常はここで副生するハロゲン化水素をトラップするために3級アミンや炭酸カリウムのような[[塩基]]が添加される。反応において炭酸イオンは化学量論量消費され、パラジウムは触媒量でよい。同様のパラジウム触媒サイクルは[[ワッカー酸化]]においても見られる。

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[[File:Heck Reaction Mechanism.svg|center|600px|Heck Reaction Mechanism]]
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! 反応機構
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反応サイクルはビニル化合物に限定されず、[[薗頭カップリング|薗頭・萩原カップリング]]では[[アルキン]]、[[鈴木・宮浦カップリング]]ではアリルホウ酸、[[右田・小杉・スティルカップリング]]ではアリルスズ化合物が用いられる。
また、根岸カップリングではアリルハライドと有機亜鉛化合物のカップリングに、パラジウムと同様に[[第10族元素]]であるニッケルが用いられる。白金も第10族元素であるが、炭素と強い結合を形成するため、上記のような反応における触媒活性を示さない。

ハロゲン化アリールの代わりにフェノール[[トリフルオロメタンスルホン酸塩|トリフラート]]や[[ジアゾニウム塩]]、[[カルボン酸ハロゲン化物]]が用いられることもある。
カルボン酸ハロゲン化物を使用した場合には酸化的付加の後、脱一酸化炭素が起こってハロゲン化アリールを使用した場合と同じパラジウム種に変換される。
付加を受けるアルケンを1,3-ジエンとすると付加後に生成するのはβ脱離が起こりにくいπ-[[アリル基|アリル]]パラジウムとなるので、パラジウムの結合位置にさらに他の[[求核剤]]を反応させることができる（[[#バリエーション]]を参照）。

== 立体選択性 ==
本カップリング反応は、酸化的付加後、ハロゲン化パラジウム基と嵩高い有機基が互いに避けるように回転しトランス異性体となるので、立体選択性を示す。ヘック反応は工業的に、[[ナプロキセン]]や、[[サンスクリーン剤]]の成分である[[オクチルメトキシケイ皮酸]] ([[w:octyl methoxycinnamate|Octyl methoxycinnamate]]) の生産に用いられている。

ナプロキセンの合成は、臭素化された[[ナフタレン]]誘導体と[[エチレン]]のカップリング反応を含む<ref>{{cite journal | doi = 10.1139/cjc-79-5-6-1086 | title = The Heck reaction in the production of fine chemicals | year = 2001 | author = De Vries, J. G. | journal = Can. J. Chem. | volume = 79 | pages = 1086}}</ref>。

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[[File:Heck naproxen.svg|center|400px|The Heck reaction in Naproxen production]]
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! ナプロキセン生産におけるヘック反応
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==バリエーション==
=== 分子内ヘック反応 ===

反応するハロゲン化アリール（あるいはハロゲン化アルケニル）とアルケンが同一分子内にある場合、生成物は環状化合物となる。
この反応は'''分子内ヘック反応'''と呼ばれる。
分子内ヘック反応では分子間のヘック反応に比べて[[立体障害]]の影響を受けにくいため、環を形成する反応として非常に有用である。
そのため立体的に混雑して合成しにくい多環式の[[天然物]]の環構築などに利用されている<ref>{{cite journal|title=The asymmetric intramolecular Heck reaction in natural product total synthesis|author=Dounay, A. B.; Overman, L. E.|journal=Chem. Rev.|year= 2003|volume= 103 |number=8|pages= 2945–2964|doi= 10.1021/cr020039h}}</ref>。

===不斉ヘック反応===
生成物が[[キラリティー|キラル]]なヘック反応で添加するホスフィン配位子をキラルなものとすれば'''不斉ヘック反応'''となる。BINAPやホスフィン-[[オキサゾリン]]を分子内に持つ不斉配位子を利用した反応が報告されている<ref>{{cite journal|title=Asymmetric Heck reaction|journal=Adv. Synth. Catal.|author=[[柴崎正勝|Shibasaki, M.]]; Vogl, E. M.; Ohshima,
T.|doi=10.1002/adsc.200404203|volume= 346| pages= 1533–1552|year= 2004}}</ref>。

=== ヘックオキシアリル化 ===
ヘックオキシアリル化変法では、''syn''付加中間体においてパラジウム置換基が[[ヒドロキシル基]]によって置換され、生成物は[[テトラヒドロフラン]]環を含む<ref>{{cite journal | title = Further insight into the mechanism of Heck oxyarylation in the presence of chiral ligands | author =  Kiss, L.; Kurtan, T.; Antus, S.; Brunner, H. | journal = [[Arkivoc]] | pages= GB–653J | year = 2003 | url = http://www.arkat-usa.org/ark/journal/2003/I05_Bernath/GB-653J/GB-653J.asp | format = PDF}}</ref>。
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[[File:Heck oxyarylation.svg|center|500px|Heck oxyarylatio]]
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! オキシアリル化
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=== アミノ-ヘック反応 ===
アミノ-ヘック反応では、[[窒素]]ー[[炭素]]結合が生成する。例えば、強力な電子求引性基を持つ[[オキシム]]は分子内に存在する末端[[ジエン]]と反応して[[ピリジン]]を与える<ref>{{cite journal | title = Palladium(0)-catalyzed synthesis of pyridines from β-acetoxy-γ,δ-unsaturated ketone oximes | author = Kitamura, M.; Kudo, D.; Narasaka, K. | journal = [[:en:Arkivoc|Arkivoc]] | pages = JC–1563E | year = 2005 | url = http://www.arkat-usa.org/ark/journal/2006/I03_Coxon/1563/1563.asp | format = PDF}}</ref>。触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、塩基はトリエチルアミンが用いられている。
 
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[[File:Heck amino.svg|center|400px|Amino-Heck reactiono]]
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! アミノ-ヘック反応
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=== イオン液体ヘック反応===
[[イオン液体]]の存在下、ヘック反応は[[リン]]配位子無しでも進行する。例えば、逆相[[シリカゲル]]に固定化したパラジウムとイオン液体 [[ヘキサフルオロリン酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム|(bmim)PF<sub>6</sub>]]を用いて、水中でヘック反応の行った報告がある<ref>{{cite journal | title = Sustainable Mizoroki–Heck reaction in water: remarkably high activity of Pd(OAc)<sub>2</sub> immobilized on reversed phase silica gel with the aid of an ionic liquid | journal = [[Chemical Communications]] | year = 2005 | issue = 23 | pages = 2942–2944 | doi = 10.1039/b502528a | author = Hagiwara, H.; Sugawara, Y.; Hoshi, T.; Suzuki, T.| pmid = 15957033}}</ref>。この際、触媒は回収可能である。

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[[File:Heck siloxane.svg|center|300px|Siloxane application]]
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! [[シロキサン]]への応用
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== 脚注 ==
{{脚注ヘルプ}}
{{Reflist|2}}

== 関連項目 ==
*[[カップリング反応]]
*[[右田・小杉・スティルカップリング]]
*[[鈴木・宮浦カップリング]]
*[[檜山カップリング]]

{{Normdaten}}
{{DEFAULTSORT:へつくはんのう}}
[[Category:炭素-炭素結合形成反応]]
[[Category:置換反応]]
[[Category:人名反応]]