ユビキチンリガーゼのソースを表示

{{enzyme
|Name = ユビキチンリガーゼ
| EC_number = 2.3.2.27
| CAS_number = 74812-49-0
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| caption = E3ユビキチンリガーゼCbl (青) とE2 (シアン)、基質ペプチド (緑) の複合体。PDB  {{PDBe|4a4c}}<ref name="pmid22266821">{{cite journal | vauthors = Dou H, Buetow L, Hock A, Sibbet GJ, Vousden KH, Huang DT | title = Structural basis for autoinhibition and phosphorylation-dependent activation of c-Cbl | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 19 | issue = 2 | pages = 184–92 | date = Feb 2012 | pmid = 22266821 | pmc = 3880865 | doi = 10.1038/nsmb.2231 }}</ref>
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{{Infobox protein family 
| Symbol = Ubiquitin ligase
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| Membranome superfamily = 240
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'''ユビキチンリガーゼ''' (ubiquitin ligase) または'''E3ユビキチンリガーゼ'''は、[[ユビキチン]]が結合したE2[[ユビキチン結合酵素]]を呼び寄せ、[[タンパク質]]の[[基質 (化学)|基質]]を認識し、E2から基質へのユビキチンの転移を助ける、もしくは直接的に触媒する[[タンパク質]]である。ユビキチンは標的タンパク質の[[リシン|リジン]]残基に[[イソペプチド結合]]によって付加される<ref name=":0">{{cite journal|year=1998|title=The ubiquitin system|journal=Annual Review of Biochemistry|volume=67|pages=425–79|doi=10.1146/annurev.biochem.67.1.425|pmid=9759494|vauthors=Hershko A, Ciechanover A}}</ref>。E3リガーゼは標的タンパク質とE2酵素の双方と相互作用し、それによってE2酵素へ基質特異性が付与される。一般的にE3リガーゼは、48番のリジン残基を介して連結されたユビキチンの鎖を基質に付加してポリユビキチン化し、[[プロテアソーム]]による破壊の標的にする。しかしながら、他の多くのタイプの連結も可能であり、それによってタンパク質の活性、相互作用、または局在が変化する。E3リガーゼによるユビキチン化は、細胞の移動、[[DNA修復]]、[[シグナル伝達]]など多様な活動を調節しており、[[細胞生物学]]において極めて重要である。また、E3リガーゼは[[細胞周期]]の制御においても主要な因子であり、[[サイクリン]]や[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]]の分解に関与する<ref name=":1">{{cite journal|year=2013|title=Ubiquitin ligases and cell cycle control|journal=Annual Review of Biochemistry|volume=82|pages=387–414|doi=10.1146/annurev-biochem-060410-105307|pmid=23495935|vauthors=Teixeira LK, Reed SI}}</ref>。[[ヒトゲノム]]には600種類以上のE3リガーゼがコードされていると推定されており、とてつもない基質多様性が可能となっている。

==概説==
[[酵素学]]において、'''ユビキチン-タンパク質リガーゼ''' (ubiquitin-protein ligase, {{EC number|6.3.2.19}}) は次の[[化学反応]]を[[触媒]]する[[酵素]]である。

:ATP + ユビキチン + タンパク質のリジン残基 <math>\rightleftharpoons</math> AMP + 二リン酸 + タンパク質のN-ユビキチルリジン残基

この酵素の[[基質 (化学)|基質]]は、[[アデノシン三リン酸|ATP]]、[[ユビキチン]]、[[タンパク質]]の[[リジン]]残基の3つであり、反応産物は、[[アデニル酸|AMP]]、[[二リン酸]]、タンパク質のN-ユビキチルリジン残基の3つである。典型的なユビキチン化反応は、標的タンパク質のリジン残基とユビキチン[[C末端]]の76番の[[グリシン]]との間にイソペプチド結合を作り出す<ref name="Walsh">{{cite book|last=Walsh|first=Christopher|title=Posttranslational Modification of Proteins: Expanding Nature's Inventory|location=Englewood, CO|publisher=Roberts|year=2006|isbn=978-0-9747077-3-0}}{{page needed|date=March 2015}}</ref>。

この酵素は[[リガーゼ]]の[[タンパク質ファミリー|ファミリー]]に属し、酸-D-アミノ酸リガーゼ (ペプチドシンターゼ) として炭素-窒素結合を特異的に形成する。このクラスの酵素の系統名は'''ユビキチン:タンパク質-リジン N-リガーゼ (AMP形成)''' (ubiquitin:protein-lysine N-ligase (AMP-forming)) である。この酵素はユビキチンを介した[[タンパク質分解]]に関与し、[[パーキンソン病]]、[[ハンチントン病]]とも関係している<ref>{{Cite journal|last=Lim|first=Kah-Leong|last2=Tan|first2=Jeanne M. M.|date=2007-11-22|title=Role of the ubiquitin proteasome system in Parkinson's disease|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18047737|journal=BMC biochemistry|volume=8 Suppl 1|pages=S13|doi=10.1186/1471-2091-8-S1-S13|issn=1471-2091|pmid=18047737|pmc=2106364}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Ortega|first=Zaira|last2=Lucas|first2=Jose J.|date=2014|title=Ubiquitin-proteasome system involvement in Huntington's disease|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25324717|journal=Frontiers in Molecular Neuroscience|volume=7|pages=77|doi=10.3389/fnmol.2014.00077|issn=1662-5099|pmid=25324717|pmc=4179678}}</ref>。

==ユビキチン化システム==
[[File:Ubiquitylation.png|thumb|250 px|ユビキチン化システムの模式図。]]
ユビキチンリガーゼはE3とも呼ばれ、E1[[ユビキチン活性化酵素]]とE2[[ユビキチン結合酵素]]と共に働く。E1には1つの主要な酵素が存在し、全てのユビキチンリガーゼに共有される。E1酵素は、[[アデノシン三リン酸|ATP]]を利用してユビキチンを活性化して結合し、それをE2酵素へ転移する。E2酵素はそれぞれ特異的なE3のパートナーと相互作用し、ユビキチンを標的タンパク質へ転移する。一般的には、特定のタンパク質基質へのユビキチン化反応標的化を担っているのはE3である。E3は複数のタンパク質からなる複合体であることもある。

ユビキチン化反応は、E3ユビキチンリガーゼの作用機序に依存して、3段階または4段階で進行する。保存された最初の段階では、ATPによって活性化されたユビキチンのC末端のグリシンをE1の[[システイン]]残基が攻撃し、Ub-S-E1[[チオエステル]]複合体が形成される。ATPの[[加水分解]]によるエネルギーがこの反応性チオエステルの形成を駆動し、続く段階は熱力学的に中立である。次に、チオール転移反応 (transthiolation) が起こり、E2のシステイン残基が攻撃を行ってE1に取って代わる。{{仮リンク|HECTドメイン|en|HECT domain}}型のE3リガーゼでは、ユビキチン分子はE3に転移し、その後基質へ転移される。一方、より一般的な[[RINGフィンガー]]ドメイン型のリガーゼでは、ユビキチンはE2から基質へ直接的に転移される<ref name=":2">{{cite journal|date=Feb 2012|title=HECT and RING finger families of E3 ubiquitin ligases at a glance|journal=Journal of Cell Science|volume=125|issue=Pt 3|pages=531–7|doi=10.1242/jcs.091777|pmid=22389392|pmc=3381717|vauthors=Metzger MB, Hristova VA, Weissman AM}}</ref>。ユビキチン化反応の最終段階では、標的タンパク質のリジン残基の[[アミン|アミン基]]の攻撃によってシステインが除去され、安定なイソペプチド結合が形成される<ref name="Walsh" />。注目すべき例外の1つは[[p21]]タンパク質である。このタンパク質のユビキチン化は[[N末端]]のアミンを利用して行われ、ユビキチンとは[[ペプチド結合]]が形成されることとなる<ref name=":3">{{cite journal|date=Oct 2003|title=Proteasome-mediated degradation of p21 via N-terminal ubiquitinylation|journal=Cell|volume=115|issue=1|pages=71–82|doi=10.1016/S0092-8674(03)00755-4|pmid=14532004|vauthors=Bloom J, Amador V, Bartolini F, DeMartino G, Pagano M}}</ref>。

==ユビキチンリガーゼのファミリー==
ヒトは約500–1000種類のE3リガーゼを持つと推定されており、それによってE1とE2に基質特異性が付与されている<ref name="Nakayama">{{cite journal|date=May 2006|title=Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer|journal=Nature Reviews. Cancer|volume=6|issue=5|pages=369–81|doi=10.1038/nrc1881|pmid=16633365|vauthors=Nakayama KI, Nakayama K}}</ref>。E3リガーゼは、HECT、RINGフィンガー、U-box、{{仮リンク|PHDフィンガー|en|PHD finger}}という4つのファミリーに分類される<ref name="Nakayama" />。RINGフィンガーE3リガーゼは最大のファミリーであり、[[後期促進複合体]] (anaphase-promoting complex, APC) や[[SCF複合体]] (Skp1-Cullin-F-box protein complex) が含まれる。SCF複合体は4つのタンパク質から構成される。Rbx1、Cul1、Skp1は不変の構成要素であり、[[F-boxタンパク質]]にはバリエーションが存在する。ヒトでは約70種類のF-boxタンパク質が同定されている<ref name=":4">{{cite journal|date=Nov 2004|title=Systematic analysis and nomenclature of mammalian F-box proteins|journal=Genes & Development|volume=18|issue=21|pages=2573–80|doi=10.1101/gad.1255304|pmid=15520277|pmc=525538|vauthors=Jin J, Cardozo T, Lovering RC, Elledge SJ, Pagano M, Harper JW}}</ref>。F-boxタンパク質は、SCF複合体へ結合するF-boxと、E3に基質特異性を与える基質結合ドメインを持っている<ref name="Nakayama" />。

==モノユビキチン化とポリユビキチン化 ==
[[File:Ubiquitin Lysines.png|thumb|ユビキチンのリジン残基 (赤)、N末端のメチオニン (青)、C末端のグリシン (黄)<ref name=":5">{{cite journal|last1=Vijay-Kumar|first1=S.|last2=Bugg|first2=C. E.|last3=Cook|first3=W. J.|year=1987|title=Structure of ubiquitin refined at 1.8 A resolution|url=|journal=J. Mol. Biol.|volume=194|issue=3|pages=531–44|doi=10.1016/0022-2836(87)90679-6|pmid=3041007}}</ref>。]]
ユビキチンによる[[シグナル伝達]]は、メッセージの特異性をユビキチンタグの多様性に依存している。タンパク質は、単一のユビキチン分子によるタグ付け (モノユビキチン化) がなされる場合と、さまざまなユビキチン分子の鎖によるタグ付け (ポリユビキチン化) がなされる場合がある<ref name="Behrends">{{cite journal|date=May 2011|title=Constructing and decoding unconventional ubiquitin chains|journal=Nature Structural & Molecular Biology|volume=18|issue=5|pages=520–8|doi=10.1038/nsmb.2066|pmid=21540891|vauthors=Behrends C, Harper JW}}</ref>。E3ユビキチンリガーゼは、単一のユビキチンを付加する場合と同様にポリユビキチン化も触媒し、基質に付加されたユビキチン分子のリジン残基が新たなユビキチン分子のC末端へ攻撃を行う<ref name=Walsh /><ref name=Behrends />。一般的な、ユビキチンが48番のリジン残基 (K48) を介して結合しているタグでは、タグが付加されたタンパク質は[[プロテアソーム]]へ運ばれ、その後分解される<ref name="Behrends" />。ユビキチンに存在する7つのリジン残基の全て (K6、K11、K27、K29、K48、K63) に加えて、N末端の[[メチオニン]]もポリユビキチン化に利用される<ref name="Behrends" />。

モノユビキチン化は、[[膜タンパク質]]の[[エンドサイトーシス]]経路と関連している。例えば、[[上皮成長因子受容体]] (EGFR) の1045番の[[チロシン]]残基が[[リン酸化]]されると、RING型E3リガーゼ[[CBL (遺伝子)|c-Cbl]]が[[SH2ドメイン]]を介して呼び寄せられる。c-CblはEGFRをモノユビキチン化し、それが受容体の取り込みと[[リソソーム]]への輸送のシグナルとなる<ref name=":6">{{cite journal|year=2003|title=Signals for sorting of transmembrane proteins to endosomes and lysosomes|journal=Annual Review of Biochemistry|volume=72|pages=395–447|doi=10.1146/annurev.biochem.72.121801.161800|pmid=12651740|vauthors=Bonifacino JS, Traub LM}}</ref>。

また、モノユビキチン化は[[細胞質]]のタンパク質の局在を調節する。例えば、E3リガーゼ[[Mdm2|MDM2]]は[[P53遺伝子|p53]]をユビキチン化するが、K48ポリユビキチン化がなされたものは分解され、モノユビキチン化がなされたものは[[細胞核|核]]へ輸送される。これらのイベントはE3リガーゼの濃度に依存的であり、E3リガーゼ濃度の調節がタンパク質の[[恒常性]]と局在の制御に利用されていることを示唆している<ref name=":7">{{cite journal|date=Dec 2003|title=Mono- versus polyubiquitination: differential control of p53 fate by Mdm2|journal=Science|volume=302|issue=5652|pages=1972–5|bibcode=2003Sci...302.1972L|doi=10.1126/science.1091362|pmid=14671306|vauthors=Li M, Brooks CL, Wu-Baer F, Chen D, Baer R, Gu W}}</ref>。

==疾患との関連==

E3ユビキチンリガーゼは[[恒常性]]、[[細胞周期]]、[[DNA修復]]経路を調節しており、そのため、[[Mdm2|MDM2]]、[[BRCA1]]、[[VHL (タンパク質)|VHL]]といった、多くのタンパク質がさまざまな[[がん]]に関与している<ref name=":8">{{cite journal|date=Sep 2011|title=RINGs of good and evil: RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppression and oncogenesis|journal=Nature Reviews. Cancer|volume=11|issue=9|pages=629–43|doi=10.1038/nrc3120|pmid=21863050|pmc=3542975|vauthors=Lipkowitz S, Weissman AM}}</ref>。例えば、MDM2の変異は、[[胃がん]]<ref name="Hou">{{cite journal|date=Jan 2015|title=Role of E3 ubiquitin ligases in gastric cancer|journal=World Journal of Gastroenterology|volume=21|issue=3|pages=786–93|doi=10.3748/wjg.v21.i3.786|pmid=25624711|pmc=4299330|vauthors=Hou YC, Deng JY}}</ref>、[[腎細胞癌|腎細胞がん]]<ref name=":9">{{cite journal|date=Feb 2015|title=The T309G Murine Double Minute 2 Gene Polymorphism Is an Independent Prognostic Factor for Patients with Renal Cell Carcinoma|journal=DNA and Cell Biology|volume=34|issue=2|pages=107–12|doi=10.1089/dna.2014.2653|pmid=25415135|vauthors=de Martino M, Taus C, Wessely IS, Lucca I, Hofbauer SL, Haitel A, Shariat SF, Klatte T}}</ref>、[[肝癌|肝がん]]<ref name=":10">{{cite journal|date=Nov 2014|title=Association between murine double minute 2 T309G polymorphism and risk of liver cancer|journal=Tumour Biology|volume=35|issue=11|pages=11353–7|doi=10.1007/s13277-014-2432-9|pmid=25119589|vauthors=Tang T, Song X, Yang Z, Huang L, Wang W, Tan H}}</ref> などで見つかる。''MDM2''遺伝子の変異によって、[[プロモーター]]領域の[[Sp1転写因子]]に対する親和性が増加し、MDM2の[[伝令RNA|mRNA]]の[[転写 (生物学)|転写]]が増加することでMDM2濃度の異常が引き起こされている<ref name="Hou" />。

==E3ユビキチンリガーゼの例==
{{div col|colwidth=20em}} 
* [[Mdm2]]
* [[後期促進複合体]]  (APC)
* {{仮リンク|UBR5|en|UBR5}}  (EDD1)
* {{仮リンク|SOCS|en|SOCS}}/BC-box/eloBC/{{仮リンク|CUL5|en|CUL5}}/{{仮リンク|RINGフィンガードメイン|en|RING finger domain|label=RING}} 
* {{仮リンク|LNX1|en|LNX1}}
* [[CBX4]], {{仮リンク|CBLL1|en|CBLL1}}
* {{仮リンク|HACE1|en|HACE1}}
* [[HECTD1]], [[HECTD2]], [[HECTD3]], {{仮リンク|HECTD4|en|HECTD4}}
* {{仮リンク|HECW1|en|HECW1}}, {{仮リンク|HECW2|en|HECW2}}
* {{仮リンク|HERC1|en|HERC1}}, {{仮リンク|HERC2|en|HERC2}}, {{仮リンク|HERC3|en|HERC3}}, [[HERC4]], {{仮リンク|HERC5|en|HERC5}}, [[HERC6]]
* {{仮リンク|HUWE1|en|HUWE1}}, {{仮リンク|ITCH|en|ITCH}}
* [[NEDD4]], [[NEDD4L]]
* {{仮リンク|PPIL2|en|PPIL2}}
* {{仮リンク|PRPF19|en|PRPF19}}
* {{仮リンク|PIAS1|en|PIAS1}}, {{仮リンク|PIAS2|en|PIAS2}}, {{仮リンク|PIAS3|en|PIAS3}}, {{仮リンク|PIAS4|en|PIAS4}}
* {{仮リンク|RANBP2|en|RANBP2}}
* {{仮リンク|RNF4|en|RNF4}}
* {{仮リンク|RBX1|en|RBX1}}
* {{仮リンク|SMURF1|en|SMURF1}}, {{仮リンク|SMURF2|en|SMURF2}}
* {{仮リンク|STUB|en|STUB1}}
* {{仮リンク|TOPORS|en|TOPORS}}
* {{仮リンク|TRIP12|en|TRIP12}}
* {{仮リンク|UBE3A|en|UBE3A}}, [[UBE3B]], {{仮リンク|UBE3C|en|UBE3C}}, [[UBE3D]]
* {{仮リンク|UBE4A|en|UBE4A}}, {{仮リンク|UBE4B|en|UBE4B}}
* {{仮リンク|UBOX5|en|UBOX5}}
* {{仮リンク|UBR5|en|UBR5}}
* {{仮リンク|WWP1|en|WWP1}}, {{仮リンク|WWP2|en|WWP2}}
* {{仮リンク|Parkin|en|Parkin (ligase)}}
{{Div col end}}

== 出典 ==
{{Reflist|33em}}

==関連項目 ==
*[[ユビキチン]]
*[[ユビキチン活性化酵素]]
*[[ユビキチン結合酵素]]
*[[小胞体関連分解]]
*[[タンパク質分解誘導キメラ分子]]（PROTAC）

== 外部リンク ==
* [http://www.ebi.ac.uk/pdbe-apps/quips?story=LordCBL Quips article describing E3 Ligase function] at [http://www.pdbe.org PDBe]
* {{MeshName|Ubiquitin-Protein+Ligases}}
* {{EC number|6.3.2.19}}

{{DEFAULTSORT:ゆひきちんりかあせ}}
[[Category:翻訳後修飾]]
[[Category:EC 2.3.2]]