制限点のソースを表示

[[File:Cell Cycle 2-2.svg|thumb|細胞周期の段階。R点は[[間期 (細胞分裂)|間期]]のG<sub>1</sub>期に位置する。]]

'''制限点'''（せいげんてん、{{Lang-en-short|restriction point}}）または'''R点'''は、[[細胞周期]]の[[G1期|G<sub>1</sub>期]]に位置する[[細胞周期チェックポイント]]である。細胞が細胞周期の進行に従事するようになる時点であり、これ以降は増殖の刺激のために細胞外のシグナルは不要となる<ref name="pardee89">{{cite journal|date=November 1989|title=G1 events and regulation of cell proliferation|journal=Science|volume=246|issue=4930|pages=603–8|bibcode=1989Sci...246..603P|doi=10.1126/science.2683075|pmid=2683075|vauthors=Pardee AB}}</ref>。酵母では'''Start'''とも呼ばれる。R点はしばしば'''G<sub>1</sub>/S期チェックポイント'''（G<sub>1</sub>/S checkpoint）と同一視されるが、両者が同一ものであるのか2つの異なるポイントが存在するのかに関しては議論がある<ref name="Lodish">{{cite book|19=|last5=Baltimore|last1=Lodish|first2=Arnold|last2=Berk|first3=S Lawrence|last3=Zipursky|first4=Paul|last4=Matsudaira|first5=David|first1=Harvey|last6=Darnell|first6=James|name-list-format=vanc|title=Molecular cell biology|isbn=978-0-7167-3136-8|edition=4th|url=https://archive.org/details/molecularcellbio00lodi|date=2000|location=New York|publisher=W. H. Freeman|url-access=registration}}</ref><ref name=":1">{{Cite book|title=The cell cycle : principles of control|url=https://www.worldcat.org/oclc/70173205|publisher=New Science Press|date=2007|location=London|isbn=978-0-19-920610-0|oclc=70173205|first=David Owen|last=Morgan}}</ref><ref name="Foster">{{cite journal|date=November 2010|title=Regulation of G1 Cell Cycle Progression: Distinguishing the Restriction Point from a Nutrient-Sensing Cell Growth Checkpoint(s)|journal=Genes & Cancer|volume=1|issue=11|pages=1124–31|doi=10.1177/1947601910392989|pmid=21779436|pmc=3092273|vauthors=Foster DA, Yellen P, Xu L, Saqcena M}}</ref><ref name="Zetterberg">{{cite journal|date=December 1995|title=What is the restriction point?|journal=Current Opinion in Cell Biology|volume=7|issue=6|pages=835–42|doi=10.1016/0955-0674(95)80067-0|pmid=8608014|vauthors=Zetterberg A, Larsson O, Wiman KG}}</ref>。R点の生化学的特徴はG<sub>1</sub>/S期および[[S期]][[サイクリン]]-[[サイクリン依存性キナーゼ|CDK]]複合体の活性化であり、この複合体は[[DNA複製]]や[[中心体]]複製、その他細胞周期の初期のイベントを開始するタンパク質を[[リン酸化]]する<ref name=":1" />。

== 歴史 ==
[[ハワード・マーティン・テミン]]は、ニワトリの細胞がDNA複製に従事する時点に到達すると、細胞外のシグナルに依存しなくなることを示した<ref name="zetterberg95">{{cite journal|date=December 1995|title=What is the restriction point?|journal=Current Opinion in Cell Biology|volume=7|issue=6|pages=835–42|doi=10.1016/0955-0674(95)80067-0|pmid=8608014|vauthors=Zetterberg A, Larsson O, Wiman KG}}</ref>。約20年後の1973年、{{仮リンク|アーサー・パーディー|en|Arthur Pardee}}は細胞外のシグナルに依存しなくなる単一の時点がG<sub>1</sub>期に存在することを実証した。それまで、G<sub>1</sub>期は単に有糸分裂とS期の間の期間として定義されており、細胞がG<sub>1</sub>期内のどの時点に位置しているかを示す分子的、形態的なマーカーは知られていなかった。パーディーは細胞を特定の細胞周期阻害条件（重要なアミノ酸の除去や血清の除去など）から他の阻害条件に移行させることで、各阻害要因がS期への進行を阻止する効率を比較した。その結果、いずれの要因もS期への移行を阻止する効率が同じであることが示された。このことはこれらの要因がすべてG<sub>1</sub>期の同じ時点で作用していることを示唆しており、彼はその時点を制限点（restriction point）またはR点（R-point）と命名した<ref name="pardee74">{{cite journal|date=April 1974|title=A restriction point for control of normal animal cell proliferation|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=71|issue=4|pages=1286–90|bibcode=1974PNAS...71.1286P|doi=10.1073/pnas.71.4.1286|jstor=63311|pmid=4524638|pmc=388211|vauthors=Pardee AB}}</ref>。

1985年、ZetterbergとLarssonは、細胞周期のすべての段階で、血清の除去によってタンパク質合成が阻害されることを発見した。そして有糸分裂後の細胞（すなわちG<sub>1</sub>期初期の細胞）のみが血清の除去によって静止期（[[G0期|G<sub>0</sub>期]]）に移行した。またZetterbergは、細胞周期の長さのばらつきのほとんどすべてに関して、R点からS期に移行するまでの時間で説明できることを発見した<ref name="zetterberg85">{{cite journal|date=August 1985|title=Kinetic analysis of regulatory events in G1 leading to proliferation or quiescence of Swiss 3T3 cells|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=82|issue=16|pages=5365–9|bibcode=1985PNAS...82.5365Z|doi=10.1073/pnas.82.16.5365|jstor=25651|pmid=3860868|pmc=390569|vauthors=Zetterberg A, Larsson O}}</ref>。

== 細胞外シグナル ==

初期胚発生を除いて、多細胞生物の大部分の細胞はG<sub>0</sub>期と呼ばれる静止状態にあり、増殖は行われず、一般的には終末分化した状態にある。そして成体でも分裂を継続するのは、他の特殊化した細胞である。どちらの細胞集団においても、細胞周期を出て静止状態（G<sub>0</sub>期）へ移行するか、G<sub>1</sub>期に再移行するかの決定が行われる。

細胞周期の進行または再移行の決定はS期より前のG<sub>1</sub>期のR点と呼ばれる場所で行われ、細胞外から促進性や抑制性のシグナルを受け取り、処理することで決定される。R点以前の細胞は、G<sub>1</sub>期の最初の3つのサブフェーズ（competence、 G<sub>1a</sub>（entry）、G<sub>1b</sub>（progression ）などと呼ばれる）の進行のために、こうしたの細胞外の刺激因子を必要とする。しかし、G<sub>1b</sub>期のR点を通過すると細胞外のシグナルはもはや必要なくなり、細胞は不可逆的にDNA複製の準備に従事し、これ以降の進行は細胞内の機構によって調節されるようになる。細胞がR点に到達する前に刺激因子を除去すると、細胞は静止状態へ戻ることがある<ref name="pardee89" /><ref name="zetterberg95" />。刺激因子の再添加などにより、細胞が細胞周期に復帰し、R点を通過してS期に入るためには、約8時間の移行期間が必要となる<ref name="zetterberg95" />。

=== 分裂促進シグナル伝達 ===
[[成長因子]]（[[血小板由来成長因子|PDGF]]、[[線維芽細胞増殖因子|FGF]]、[[上皮成長因子|EGF]]など）は、細胞周期への移行とR点への進行を調節する。このスイッチ的な「回帰不能点」を通過した後は、細胞周期の完了は分裂促進因子の存在に依存しなくなる<ref name="pardee74" /><ref name=":2">{{cite journal|date=2002|title=The restriction point of the cell cycle|journal=Cell Cycle|volume=1|issue=2|pages=103–10|doi=10.4161/cc.1.2.108|pmid=12429916|vauthors=Blagosklonny MV, Pardee AB|doi-access=free}}</ref><ref name=":3">{{cite journal|date=April 1974|title=A restriction point for control of normal animal cell proliferation|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=71|issue=4|pages=1286–90|bibcode=1974PNAS...71.1286P|doi=10.1073/pnas.71.4.1286|pmid=4524638|pmc=388211|vauthors=Pardee AB}}</ref>。持続的な分裂促進因子シグナルは、主にG<sub>1</sub>期サイクリン（[[サイクリンD]]）と[[サイクリン依存性キナーゼ4|CDK4]]/[[サイクリン依存性キナーゼ6|6]]との組み立てを調節することで細胞周期への移行を促進するが、その作用は[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ|MAPK]]経路と[[PI3キナーゼ|PI3K]]経路の双方を介して行われている可能性がある。

=== MAPKシグナル伝達カスケード ===
細胞外の成長因子が対応する[[受容体型チロシンキナーゼ]]（RTK）に結合すると、RTKのコンフォメーション変化が開始され、二量体化と[[チロシン]]残基の[[自己リン酸化]]が促進される。リン酸化されたチロシン残基は[[SH2ドメイン]]を含むタンパク質（[[GRB2|Grb2]]など）のドッキングを促進し、その後これらは他のシグナル伝達タンパク質を[[細胞膜]]へリクルートし、シグナル伝達キナーゼカスケードを開始する。RTKに結合したGrb2は{{仮リンク|Sos|en|Son of Sevenless}}を結合する。Sosは[[グアニンヌクレオチド交換因子]]であり、膜結合型の[[Rasタンパク質|Ras]]を活性型へ変換する（Ras-GDP <math>\longrightarrow</math> Ras-GTP）<ref name=":4">{{Cite book|洋書|title=The cell cycle : principles of control|url=https://www.worldcat.org/oclc/70173205|publisher=New Science Press|date=2007|location=London|isbn=978-0-19-920610-0|oclc=70173205|first=David Owen|last=Morgan|pages=208–213}}</ref>。活性型RasはMAPキナーゼカスケードを活性化する。Rasは[[Rafキナーゼ|Raf]]を結合して活性化し、Rafは[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ|MEK]]をリン酸化して活性化し、MEKは[[細胞外シグナル調節キナーゼ|ERK]]（MAPKとしても知られる）をリン酸化して活性化する（{{仮リンク|MAPK/ERK経路|en|MAPK/ERK pathway}}も参照）。

活性型ERKは[[細胞核|核]]へ移行し、そこで[[転写因子]]である[[血清応答因子]]（SRF）などの複数の標的を活性化し、[[最初期遺伝子]]、特に転写因子[[c-Fos|Fos]]や[[Myc]]などの発現を引き起こす<ref name=":4" /><ref name=":5">{{cite journal|date=August 2005|title=Transcriptional regulation and transformation by Myc proteins|journal=Nature Reviews. Molecular Cell Biology|volume=6|issue=8|pages=635–45|doi=10.1038/nrm1703|pmid=16064138|vauthors=Adhikary S, Eilers M}}</ref>。Fos/[[c-jun|Jun]]二量体は転写因子複合体[[AP-1]]を構成し、主要なG<sub>1</sub>期サイクリンである[[サイクリンD1]]など遅れて応答する遺伝子群の活性化を担う<ref name=":4" />。また、Mycは増殖や成長を促進するさまざまな遺伝子の発現を調節し、[[サイクリンD2]]やCDK4の誘導の一部も担う<ref name="zetterberg85" />。さらに、持続的なERK活性は[[サイクリン依存性キナーゼ2|CDK2]]のリン酸化と核局在に重要なようであり<ref name=":4" />、R点の通過のさらなるサポートを行う。

=== PI3K経路によるシグナル伝達 ===
他のSH2ドメイン含有タンパク質p85は活性化されたRTKに結合してPI3Kをリクルートし、PI3Kは[[リン脂質]][[ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸|PIP2]]を[[ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸|PIP3]]へリン酸化し[[プロテインキナーゼB|Akt]]のリクルートを行う。Aktは増殖や生存の促進機能に加えて、[[GSK3B|GSK3β]]を阻害してGSK3βを介したリン酸化とその後のサイクリンD1の分解を防ぐ<ref name=":6">{{cite journal|date=November 1998|title=Glycogen synthase kinase-3beta regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization|journal=Genes & Development|volume=12|issue=22|pages=3499–511|doi=10.1101/gad.12.22.3499|pmid=9832503|pmc=317244|vauthors=Diehl JA, Cheng M, Roussel MF, Sherr CJ}}</ref>。さらに、Aktは[[mTOR]]を介したサイクリンD1の[[翻訳 (生物学)|翻訳]]の促進<ref name=":7">{{cite journal|date=August 2004|title=Upstream and downstream of mTOR|journal=Genes & Development|volume=18|issue=16|pages=1926–45|doi=10.1101/gad.1212704|pmid=15314020|vauthors=Hay N, Sonenberg N|doi-access=free}}</ref>、[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子|CDK阻害因子]]（CKI）である[[CDKN1B|p27<sup>Kip1</sup>]]と[[P21|p21<sup>Cip1</sup>]]のリン酸化（それぞれ核移行の阻害と安定性の低下を引き起こす）、p27の発現を調節する転写因子[[FOXO4]]のリン酸化による不活性化<ref name=":8">{{cite journal|date=June 2010|title=Ubiquitylation and proteasomal degradation of the p21(Cip1), p27(Kip1) and p57(Kip2) CDK inhibitors|journal=Cell Cycle|volume=9|issue=12|pages=2342–52|doi=10.4161/cc.9.12.11988|pmid=20519948|pmc=3319752|vauthors=Lu Z, Hunter T}}</ref>によってG<sub>1</sub>/S期の移行を調節する。こうしたサイクリンD1の安定化とCKIの不安定化はG<sub>1</sub>期、G<sub>1</sub>/S期サイクリン-CDKの活性を補助する。[[File:Akt Substrates Involved in Cell Cycle Regulation.png|thumb|Aktシグナルはサイクリン/CDKの活性を促進する<ref name=":9">{{cite journal|date=July 2015|title=Molecular Pathways: Targeting the Cyclin D-CDK4/6 Axis for Cancer Treatment|journal=Clinical Cancer Research|volume=21|issue=13|pages=2905–10|doi=10.1158/1078-0432.CCR-14-0816|pmid=25941111|vauthors=VanArsdale T, Boshoff C, Arndt KT, Abraham RT|doi-access=free}}</ref>。]]

=== 抗増殖促進シグナル伝達 ===
[[サイトカイン]][[TGF-β]]などの抗増殖因子はR点の通過を阻害し、G<sub>1</sub>期での停止を引き起こす。TGF-βシグナルは[[Smad]]を活性化し、Smadは{{仮リンク|E2F4|en|E2F4}}/{{仮リンク|E2F5|en|E2F5|label=5}}と複合体を形成してMycの発現を抑制するとともに、Miz1と結合してCKIの[[CDKN2B|p15<sup>INK4b</sup>]]の発現を活性化してサイクリンD/CDK複合体の形成と活性を阻害する<ref name=":4" /><ref name="Shi_2003">{{cite journal|date=June 2003|title=Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus|journal=Cell|volume=113|issue=6|pages=685–700|doi=10.1016/S0092-8674(03)00432-X|pmid=12809600|vauthors=Shi Y, Massagué J}}</ref>。TGF-βによって細胞周期が停止した細胞では、p27<sup>Kip1</sup>とp21<sup>Cip1</sup>も蓄積している<ref name="Shi_2003" />。

== 機構 ==

=== 概要 ===
上述したように、細胞外の成長因子からのシグナルは古典的手法で伝達される。成長因子は細胞表面の受容体に結合し、さまざまなリン酸化カスケードによってCa<sup>2+</sup>の取り込みとタンパク質のリン酸化が引き起こされる。タンパク質のリン酸化レベルは、[[プロテインホスファターゼ|ホスファターゼ]]との平衡となっている。そして最終的に、特定の標的遺伝子の転写活性化が生じる。細胞外シグナルは持続的である必要があり、細胞は迅速なタンパク質合成を支えるために十分な栄養供給を受ける必要がある。また、サイクリンDの蓄積も必要不可欠である<ref name="sherr">{{cite journal|date=May 1995|title=Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases|journal=Genes & Development|volume=9|issue=10|pages=1149–63|doi=10.1101/gad.9.10.1149|pmid=7758941|vauthors=Sherr CJ, Roberts JM|doi-access=free}}</ref>。

サイクリンDに結合したCDK4やCDK6は{{仮リンク|CDK活性化キナーゼ|en|CDK-activating kinase}}によって活性化され、細胞をR点へ駆動する。一方で、サイクリンのターンオーバー率は高い（t<sub>1/2</sub><25 min）。この迅速なターンオーバーのため細胞は分裂促進シグナルのレベルに対してきわめて敏感であり、こうしたシグナルはサイクリンDの産生を促進するだけでなく、細胞内のサイクリンDの安定化も助ける<ref name="sherr" /><ref name="anon">{{cite book|chapter-url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6318/|chapter=The Restriction Point of the Cell Cycle|first1=Mikhail V.|last1=Blagosklonny|first2=Arthur B.|last2=Pardee|year=2001|editor1-first=Mikhail V.|editor1-last=Blagosklonny|name-list-style=vanc|title=Cell Cycle Checkpoints and Cancer|location=Austin|publisher=Landes Bioscience|isbn=978-1-58706-067-0|pages=52–?}}</ref>。サイクリンDはこのようにして分裂促進シグナルのセンサーとして機能する<ref name="anon" />。一方、[[INK4]]タンパク質やp21などのCKIは不適切なサイクリン/CDK活性を防ぐ役割を果たす。

活性型のサイクリンD/CDK複合体は核内で[[Rb遺伝子|Rbタンパク質]]（pRb）をリン酸化する。リン酸化されていないpRbは、[[E2F]]を介した転写を妨げることでG<sub>1</sub>期の阻害因子として作用する。pRbがリン酸化されると、E2Fは[[サイクリンE]]や[[サイクリンA]]の転写を活性化する<ref name="sherr" /><ref name="anon" /><ref name="malumbres">{{cite journal|date=December 2001|title=To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer|journal=Nature Reviews. Cancer|volume=1|issue=3|pages=222–31|doi=10.1038/35106065|pmid=11902577|vauthors=Malumbres M, Barbacid M}}</ref>。そして活性型のサイクリンE/CDKが蓄積を開始し、pRbのリン酸化を完了させる<ref name="holsberger">{{cite journal|date=October 2005|title=Understanding the role of thyroid hormone in Sertoli cell development: a mechanistic hypothesis|journal=Cell and Tissue Research|volume=322|issue=1|pages=133–40|doi=10.1007/s00441-005-1082-z|pmid=15856309|vauthors=Holsberger DR, Cooke PS}}</ref>。

=== CDK阻害因子とサイクリンD/CDK複合体活性の調節 ===
p27とp21はG<sub>1</sub>/S期、S期サイクリン/CDK複合体の化学量論的阻害因子である。p21のレベルは細胞周期への移行時に上昇するのに対し、p27は一般的に細胞がG<sub>1</sub>期の終盤へ進行するにつれて不活性化される<ref name=":4" />。高い細胞密度や分裂促進因子の枯渇、そしてTGF-βは、p27の蓄積と細胞周期の停止を引き起こす<ref name="Shi_2003" />。同様に、DNA損傷や他のストレスはp21のレベルを増加させ、一方、分裂促進因子によって刺激された[[MAPK1|ERK2]]やAktの活性はp21を不活性化させるリン酸化を引き起こす<ref name=":10">{{cite journal|date=June 1999|title=CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression|journal=Genes & Development|volume=13|issue=12|pages=1501–12|doi=10.1101/gad.13.12.1501|pmid=10385618|vauthors=Sherr CJ, Roberts JM|doi-access=free}}</ref>。

p27の過剰発現による初期の研究では、''in vitro''と特定の細胞種において、p27はサイクリンD-CDK4/6複合体とサイクリンE/A-CDK2複合体に結合して阻害を行うことが示唆された<ref name="Shi_2003" />。しかし速度論的研究からは、p21とp27はサイクリンD/CDK複合体の組み立てを促進し、複合体の総活性と核局在を増加させることが示された<ref name=":11">{{cite journal|date=April 1997|title=New functional activities for the p21 family of CDK inhibitors|journal=Genes & Development|volume=11|issue=7|pages=847–62|doi=10.1101/gad.11.7.847|pmid=9106657|vauthors=LaBaer J, Garrett MD, Stevenson LF, Slingerland JM, Sandhu C, Chou HS, Fattaey A, Harlow E|doi-access=free}}</ref>。その後の研究から、p27<sup>-/-</sup>p21<sup>-/-</sup>マウス胎児線維芽細胞ではサイクリンD/CDK4複合体の形成が低下しており、p27の再発現によってレスキューされることが示され、p27がサイクリンD/CDK複合体の形成に必要である可能性が示された<ref name=":12">{{cite journal|date=March 1999|title=The p21(Cip1) and p27(Kip1) CDK 'inhibitors' are essential activators of cyclin D-dependent kinases in murine fibroblasts|journal=The EMBO Journal|volume=18|issue=6|pages=1571–83|doi=10.1093/emboj/18.6.1571|pmid=10075928|pmc=1171245|vauthors=Cheng M, Olivier P, Diehl JA, Fero M, Roussel MF, Roberts JM, Sherr CJ}}</ref>。

さらに、p27はサイクリンD-CDK4/6複合体に結合したまま、[[チロシン]]残基のリン酸化によって阻害型と非阻害型の切り替えが行われることが示唆され、p27によるサイクリン/CDK複合体の組み立てと活性の双方の調節機構に関するモデルが示された<ref name=":13">{{cite journal|date=January 2008|title=Differential modification of p27Kip1 controls its cyclin D-cdk4 inhibitory activity|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=28|issue=1|pages=498–510|doi=10.1128/MCB.02171-06|pmid=17908796|pmc=2223302|vauthors=James MK, Ray A, Leznova D, Blain SW}}</ref>。また、p27のサイクリンD-CDK4/6への結合は、サイクリンE/CDK2複合体の不活性化に用いられるp27のプールを小さくすることで、さらに細胞周期の進行を促進している可能性がある<ref name=":4" /><ref name=":14">{{cite journal|date=November 2018|title=CDK4/6 Inhibition in Cancer: Beyond Cell Cycle Arrest|journal=Trends in Cell Biology|volume=28|issue=11|pages=911–925|doi=10.1016/j.tcb.2018.07.002|pmid=30061045|pmc=6689321|vauthors=Goel S, DeCristo MJ, McAllister SS, Zhao JJ}}</ref>。G1期終盤のサイクリンE/CDK2の活性（とS期序盤のサイクリンA/CDK2の活性）の増加はp21とp27のリン酸化を引き起こし、核外搬出、[[ユビキチン|ユビキチン化]]、そして分解を促進する。

== ダイナミクス ==
R点にはE2Fによる[[ヒステリシス|ヒステリティック]]な[[双安定性|双安定]]スイッチが存在していることが示されている。E2Fは自身の活性化を促進するとともに自身の阻害因子であるpRbの阻害も促進し、双安定系の確立に重要な2つのフィードバックループを形成する。この研究ではE2Fプロモーターの制御下に置かれた不安定化[[緑色蛍光タンパク質|GFP]]を利用してE2F活性の読み出しが行われ、血清飢餓細胞をさまざまな血清濃度で刺激することでGFPの読み出しが一細胞レベルで記録された。その結果、解析されたさまざまな血清濃度においてGFP[[レポーター遺伝子|レポーター]]はオンかオフかのいずれかの状態であり、完全に活性化されているか不活性化されているかのいずれかであることが示された。さらに、このE2F系の履歴依存性を分析した実験では、E2F系ががヒステリティックな双安定スイッチとして動作していることが確認された<ref name="yao">{{cite journal|date=April 2008|title=A bistable Rb-E2F switch underlies the restriction point|journal=Nature Cell Biology|volume=10|issue=4|pages=476–82|doi=10.1038/ncb1711|pmid=18364697|vauthors=Yao G, Lee TJ, Mori S, Nevins JR, You L}}</ref>。

== がん ==
R点の正常な機能が破壊されると、細胞は継続的にそして不適切に細胞周期へ再移行し、G<sub>0</sub>期へ移行しなくなるため、[[悪性腫瘍|がん]]が生じる可能性がある<ref name="pardee89" />。R点に向かう経路の多くの段階で変異が生じると、細胞のがん化が引き起こされる。がんで最も一般的に変異が生じている遺伝子には、CDKとCKIの遺伝子が含まれる。CDKの過剰な活性化やCKIの活性低下はR点の厳密性を低下させ、より多くの細胞が[[細胞老化|老化]]を回避できるようになる<ref name="malumbres" />。

R点は、新しい薬物療法の開発において重要である。正常な生理状態では、すべての細胞の増殖はR点によって調節されている。このことは、非がん細胞を[[化学療法 (悪性腫瘍)|化学療法]]による治療から守る方法として利用することができる。化学療法薬は通常、急速に増殖している細胞を攻撃するため、{{仮リンク|成長因子受容体阻害剤|en|Growth factor receptor inhibitor}}などのR点の完了を阻害する薬剤を用いることで正常な細胞の増殖を防ぎ、化学療法からの保護を行うことができる<ref name="anon" />。

== 出典 ==
{{reflist}}

== 関連項目 ==
*{{仮リンク|S期促進因子|en|S-phase-promoting factor}}
*[[サイクリンD]]
*{{仮リンク|MAPK/ERK経路|en|MAPK/ERK pathway}}
*[[p21]]
*[[CDKN1B|p27]]

{{DEFAULTSORT:せいけんてん}}
[[Category:細胞周期]]