檜山カップリングのソースを表示

{{Reactionbox
| Name = 檜山カップリング
| Type = カップリング反応
| NamedAfter = 檜山爲次郎
| Section3 = {{Reactionbox Identifiers
   | OrganicChemistryNamed = hiyama-coupling
   | RSC_ontology_id = 0000193
 }}
}}'''檜山カップリング'''（ひやまカップリング）とは、[[パラジウム]]触媒を用いる、[[有機ケイ素化合物]]と[[有機ハロゲン化合物]]との[[カップリング反応|クロスカップリング反応]]である。[[1988年]]に、[[相模中央化学研究所]]の[[檜山爲次郎]]（現・[[中央大学]]教授<ref>[http://www.chem.chuo-u.ac.jp/~omega300/member.html member - 檜山研究室]</ref>）と畠中康夫（現・[[大阪市立大学]]教授<ref>[http://rdbsv02.osaka-cu.ac.jp/profile/ja.VKg8YJk3iFx84DgqH7eKRg==.html 畠中　康夫 ｜ 大阪市立大学研究者要覧]</ref>）によって報告された反応であり<ref name="Hiyama Discovery">{{cite journal |author1=Hatanaka, Y. |author2=Hiyama, T. |journal=[[Journal of Organic Chemistry]]|title=Cross-coupling of organosilanes with organic halides mediated by a palladium catalyst and tris(diethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate|year=1988|volume=53|issue=4|pages=918–920|doi=10.1021/jo00239a056}}</ref>、化学選択的かつ[[位置選択性|位置選択的]]に[[炭素-炭素結合]]を形成することができる。様々な[[天然物化学|天然物合成]]に広く応用されている反応である<ref name="Denmark Review">{{cite journal |author1=Denmark, S. E. |author2=Regens, C. S. |journal=[[Accounts of Chemical Research]]|title=Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organosilanols and Their Salts: Practical Alternatives to Boron- and Tin-Based Methods|year=2008|volume=41|issue=11|pages=1486–1499|doi=10.1021/ar800037p}}</ref> 。
:<math chem title="The General Scheme for the Hiyama Coupling">\begin{matrix}{}\\
\ce{{R-SiR''_3} + R'-X ->[\mathrm{F^-}][\text{Pd cat.}] R-R'}
\end{matrix}</math>
:* <chem>R</chem>: [[アリール基]], [[アルケニル基]]、[[アルキニル基]]
:* <chem>R'</chem>: アリール基, アルケニル基, アルキニル基、[[アルキル基]]
:* <chem>R''</chem>: [[塩素|Cl]], [[フッ素|F]] 、アルキル基
:* <chem>X</chem>: Cl, [[臭素|Br]], I or [[トリフルオロメタンスルホナート|OTf]]
== 背景 ==
従来用いられてきた[[有機金属化学|有機金属試薬]]を用いたクロスカップリング反応に代わるものとして開発された。当初、有機ケイ素試薬は反応性があまり高くないものであるとされてきたが、檜山は[[フッ化物]]イオン源を加えて活性化させると、十分な反応性を得ることを発見した<ref name="fluoride activation">{{citation |author1=Hiyama, T. |author2=Obayashi, M. |author3=Mori, I. |author4=Nozaki, H. |journal=[[The Journal of Organic Chemistry]]|title=Generation of metal-free silyl anions from disilanes and fluoride catalyst. Synthetic reactions with aldehydes and 1,3-dienes|year=1983|volume=48|pages=912|doi=10.1021/jo00154a043}}</ref><ref name="Hiyama JOC">{{citation |author1=Fujita, M. |author2=Hiyama, T. |journal=[[The Journal of Organic Chemistry]]|title=Erythro-directive reduction of .alpha.-substituted alkanones by means of hydrosilanes in acidic media|year=1988|volume=53|pages=5415|doi=10.1021/jo00258a004}}</ref>。この反応性により、パラジウム錯体を用いた際、有機ハロゲン化合物のような[[求電子剤|求電子性]]を持つ炭素と反応して炭素‐炭素結合を形成する。

従来カップリング反応に用いられてきた、有機マグネシウム化合物（[[グリニャール試薬]]）や[[有機銅化合物]]などの有機金属試薬は、反応性が高すぎるために化学選択性や官能基耐性が低いという欠点がある。他の有機金属試薬である[[有機スズ化合物]]、[[有機亜鉛化合物]]あるいは[[有機ホウ素化合物]]は比較的反応性は高くなく、これらを用いればこの問題点は解決される。しかし、有機亜鉛化合物は湿気に敏感、有機スズ化合物は猛毒であり、有機ホウ素化合物は高価であり安定性が低いという問題点がある。

これらと比較して、有機ケイ素化合物は簡単かつ安価で合成でき、安定であり毒性は低く、かつフッ化物イオン源や[[ルイス塩基]]で活性化すれば有機スズ化合物や有機ホウ素化合物と同等の反応性が得られるため、利用する価値は大きい。活性化された有機ケイ素化合物は、化学選択的かつ位置選択的に有機ハロゲン化合物と反応して炭素‐炭素結合を形成する<ref name="Hiyama Discovery"/>。

== 反応機構 ==
有機ケイ素試薬は、[[フッ化物]]イオン源（[[フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム|TBAF]]や[[TASF]]のような塩）や[[ルイス塩基]]による求核攻撃を受け、[[ケイ素]]の5配位構造となる。この構造は比較的不安定であり、[[トランスメタル化]]の際、炭素‐ケイ素結合が開裂する<ref name="Hiyama miniaccount">{{citation | author=Hiyama, T.|journal=[[Journal of Organometallic Chemistry]]|title=How I came across the silicon-based cross-coupling reaction|year=2002|volume=653|pages=58|doi=10.1016/s0022-328x(02)01157-9}}</ref>。この、ケイ素の5配位構造をもつ重要な中間体を以下に示す。こちらの中間体の生成は''[[in situ]]''で進行し、同時に[[触媒サイクル]]が進行する。
[[File:Hiyama intermediate.svg|750px|center]]

触媒サイクルを以下に示す。まず、[[酸化的付加]]の段階（下図A）で、有機ハロゲン化合物がパラジウム錯体に付加し、パラジウムの[[酸化数]]が0価から2価に変化する。次に、[[トランスメタル化]]が起き（下図B）、炭素‐ケイ素結合が開裂し、パラジウム上に2つの炭素[[配位子]]が生成する。最後に、[[還元的脱離]]により（下図C）、炭素‐炭素結合が生成すると同時に、パラジウムの酸化数が0価に戻り触媒が再生する<ref name="Catalytic Cycle">{{citation |author1=Miyaura, N. |author2=Suzuki, A. |journal=[[Chemical Reviews]]|title=Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds|year=1995|volume=95|pages=2457|doi=10.1021/cr00039a007}}</ref>。
[[File:Hiyama Catalytic Cycle.svg|500px|center|檜山カップリングの触媒サイクル]]

== 応用 ==
檜山カップリングはC(sp<sup>2</sup>)-C(sp<sup>3</sup>)結合形成だけでなく、C(sp<sup>2</sup>)-C(sp<sup>2</sup>)結合形成にも応用できる。[[ハロゲン化アリール]]、[[ハロゲン化ビニル]]、ハロゲン化アリルを用いた場合に高い収率で反応し、[[有機ヨウ素化合物]]を用いた場合に最高の収率を示す。

[[アメリカ合衆国|アメリカ]]の[[有機化学者]]である、[[スコット・デンマーク]]は、檜山カップリングを利用した[[閉環反応]]について報告した<ref name="Ring Closing">{{citation |author1=Denmark, S. E. |author2=Yang, S.-M. |journal=[[Journal of the American Chemical Society]]|title=Intramolecular Silicon-Assisted Cross-Coupling Reactions:  General Synthesis of Medium-Sized Rings Containing a 1,3-cis-cis Diene Unit|year=2002|volume=124|pages=2102|doi=10.1021/ja0178158}}</ref>。

[[File:Hiyama Ring Closing.svg|thumb|center|750px|檜山カップリングを利用した閉環反応<ref name="Ring Closing"/>]]

有機ケイ素試薬の代替として、オルガノハロシランを利用した檜山カップリングも同様に開発されている。従来反応性が低かった、豊富に存在しかつ有機ヨウ素化合物より安価で手に入る塩化アリールは、オルガノクロロシランを利用することによりカップリング反応が進行する<ref name="Chlorosilanes">{{citation |author1=Gouda, K.-i. |author2=Hagiwara, E. |author3=Hatanaka, Y. |author4=Hiyama, T. |journal=[[The Journal of Organic Chemistry]]|title=Cross-Coupling Reactions of Aryl Chlorides with Organochlorosilanes:  Highly Effective Methods for Arylation or Alkenylation of Aryl Chlorides|year=1996|volume=61|pages=7232|doi=10.1021/jo9611172}}</ref>。

アメリカの有機化学者である[[グレゴリー・フー]]は、[[ニッケル]]触媒を用いると、オルガノフルオロシランを用いたカップリング反応において新たな反応性が見出されたことを報告した<ref name="Fu Nickel 1">{{citation |author1=Powell, D. A. |author2=Fu, G. C. |journal=[[Journal of the American Chemical Society]]|title=Nickel-Catalyzed Cross-Couplings of Organosilicon Reagents with Unactivated Secondary Alkyl Bromides|year=2004|volume=126|pages=7788|doi=10.1021/ja047433c}}</ref>。第二級ハロゲン化アルキルとのカップリング反応が高収率で進行したのである<ref name="Fu Nickel 2">{{citation |author1=Strotman, N. A. |author2=Sommer, S. |author3=Fu, G. C. |journal=[[Angewandte Chemie International Edition]]|title=Hiyama Reactions of Activated and Unactivated Secondary Alkyl Halides Catalyzed by a Nickel/Norephedrine Complex|year=2007|volume=46|pages=3556|doi=10.1002/anie.200700440}}</ref>。

[[File:GC Fu Hiyama-coupling.svg|750px|center|クレゴリー・フーが報告した、ニッケル触媒による檜山カップリング]]

== 問題点 ==
檜山カップリングにおいて、有機ケイ素試薬の活性化のためにフッ化物イオン源を用いるが、これにより[[有機合成]]において頻繁に用いられるシリル系[[保護基]]（[[シリルエーテル]]等）をも脱保護してしまうため、適用できる基質が制限されることになる。また、フッ化物イオンは強い[[塩基性]]を持っているため、塩基に不安定な保護基や官能基をもつ基質には適用できない。つまり、檜山カップリングの最大の問題点は有機ケイ素試薬の活性化の段階にある。この問題を解決するため、活性化剤の検討や有機ケイ素化合物の検討などの試みがなされ、様々なバリエーションの檜山カップリングが報告されている。

== バリエーション ==
=== シラシクロブタンを用いた檜山カップリング === 
スコット・デンマークにより、シラシクロブタン環を利用した檜山カップリングが報告されている。フッ化物イオン源にTBAFの3[[水和物]]を用いており、下の反応式に示したように、シラノールを経由したのち捕捉される。こちらの中間体をカップリング反応に利用することで、次のカップリング反応の際にフッ化物イオン源を用いなくてもよいという利点がある<ref name="Denmark Cyclo">{{citation |author1=Denmark, S. E. |author2=Wehrli, D. |author3=Choi, J. Y. |journal=[[Organic Letters]]|title=Convergence of Mechanistic Pathways in the Palladium(0)-Catalyzed Cross-Coupling of Alkenylsilacyclobutanes and Alkenylsilanols|year=2000|volume=2|pages=2491|doi=10.1021/ol006170y}}</ref>。

[[File:Denmark Cyclosilylbutane.svg|thumb|750px|center|シラシクロブタンを用いた檜山カップリングにおいて想定される遷移状態<ref name="Denmark Cyclo"/>]]

=== フッ化物イオンを用いない檜山カップリング ===
フッ化物イオンの使用により基質適応性が低下するという欠点を克服するため、フッ化物イオンを用いない檜山カップリング反応が報告されている。檜山らはオルガノクロロシランを基質とした際に、[[水酸化ナトリウム]]のような塩基が活性化剤として働き、カップリング反応が進行することを見出した<ref name="Hiyama Hydroxide">{{citation |author1=Hagiwara, E. |author2=Gouda, K.-i. |author3=Hatanaka, Y. |author4=Hiyama, T. |journal=[[Tetrahedron Letters]]|title=NaOH-Promoted cross-coupling reactions of organosilicon compounds with organic halides: Practical routes to biaryls, alkenylarenes and conjugated dienes|year=1997|volume=38|pages=439|doi=10.1016/s0040-4039(96)02320-9}}</ref>（下図参照）。また、基質をアルコキシシランに変更することにより、水酸化ナトリウムだけでなく<ref name="Alkoxy silane">{{citation |author1=Shi, S. |author2=Zhang, Y. |journal=[[The Journal of Organic Chemistry]]|title=Pd(OAc)2-Catalyzed Fluoride-Free Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Bromides in Aqueous Medium|year=2007|volume=72|pages=5927|doi=10.1021/jo070855v}}</ref>、水のような弱塩基でさえも反応が進行する<ref name="Wolf">{{citation |author1=Wolf, C. |author2=Lerebours, R. |journal=[[Organic Letters]]|title=Palladium−Phosphinous Acid-Catalyzed NaOH-Promoted Cross-Coupling Reactions of Arylsiloxanes with Aryl Chlorides and Bromides in Water|year=2004|volume=6|pages=1147|doi=10.1021/ol049851s}}</ref>ことが報告されている。
これらの発見が、後に示す檜山・デンマークカップリング反応の開発へと繋がることになる。

[[File:Hiyama NaOH.svg|thumb|750px|center|活性化剤としてNaOHを用いた檜山カップリング<ref name="Hiyama Hydroxide"/>]]

他のフッ化物イオンを用いない檜山カップリング反応としては、[[ルイス酸]]添加による方法が挙げられる。この場合、塩基として[[リン酸三カリウム|K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>]]を加える場合があるが<ref name="Hiyama Milder">{{citation |author1=Nakao, Y. |author2=Takeda, M. |author3=Matsumoto, T. |author4=Hiyama, T. |journal=[[Angewandte Chemie]]|title=Cross-Coupling Reactions through the Intramolecular Activation of Alkyl(triorgano)silanes|year=2010|volume=122|pages=4549|doi=10.1002/ange.201000816}}</ref>、塩基を添加しなくても反応が進行する例も報告されている<ref name="Hiyama Silver">{{citation |author1=Hirabayashi, K. |author2=Mori, A. |author3=Kawashima, J. |author4=Suguro, M. |author5=Nishihara, Y. |author6=Hiyama, T. |journal=[[The Journal of Organic Chemistry]]|title=Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Silanols, Silanediols, and Silanetriols Promoted by Silver(I) Oxide|year=2000|volume=65|pages=5342|doi=10.1021/jo000679p}}</ref><ref name="Hiyama Alkyne">{{citation |author1=Nishihara, Y. |author2=Ikegashira, K. |author3=Hirabayashi, K. |author4=Ando, J.-i. |author5=Mori, A. |author6=Hiyama, T. |journal=[[The Journal of Organic Chemistry]]|title=Coupling Reactions of Alkynylsilanes Mediated by a Cu(I) Salt:  Novel Syntheses of Conjugate Diynes and Disubstituted Ethynes|year=2000|volume=65|pages=1780|doi=10.1021/jo991686k}}</ref> 。ルイス酸（[[銀|Ag]](I)<ref name="Hiyama Silver"/> ,[[銅|Cu]](I)<ref name="Hiyama Alkyne"/>等）を当量添加する場合もあるが、パラジウム触媒と同様の[[ターンオーバー数|TON]]で触媒サイクルが進行する場合もある<ref name="Hiyama Milder"/>。

==== 檜山・デンマークカップリング ====
'''檜山・デンマークカップリング'''(''Hiyama–Denmark coupling'')とは、スコット・デンマークにより改良された檜山カップリングである。有機シラノールと有機ハロゲン化合物とのカップリング反応であり、フッ化物イオンを必要としない。反応式は以下に示す。ブレンステッド塩基が活性化剤として働き、またパラジウムには[[ホスフィン配位子]]が配位している<ref name="Denmark Review"/>。

[[File:Hiyama-Denmark General.svg|500px|center|檜山-デンマークカップリングの反応式]]

檜山・デンマークカップリング反応はフッ化物イオンを必要としないため、下に示したような、[[tert-ブチルジメチルシリル基|''tert''-ブチルジメチルシリル（TBS）基]]を持つ基質にも適用できる<ref name="Denmark Paper">{{citation |author1=Denmark, S. E. |author2=Smith, R. C. |author3=Chang, W.-T. T. |author4=Muhuhi, J. M. |journal=[[Journal of the American Chemical Society]]|title=Cross-Coupling Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Silanolates with Aromatic and Heteroaromatic Halides|year=2009|volume=131|pages=3104|doi=10.1021/ja8091449}}</ref>。

[[File:Hiyama-Denmark Coupling Example with (-OTBS).png|thumb|center|750px|檜山-デンマークカップリングの応用例<ref name="Denmark Paper"/>]]

===== 檜山・デンマークカップリングの反応機構 =====
触媒サイクルを以下に示す。当反応の反応機構において5配位のケイ素は必要とせず、[[反応速度論|速度論的]]分析によると、触媒サイクルの進行はパラジウムのシラノラート錯体（下図の最も下の位置において示された構造）の生成に依存している。これにより、トランスメタル化の際にPd-O結合が開裂し、2つの炭素配位子がパラジウムに配位する。その後、還元的脱離によりカップリング生成物を得る。Pd-O結合生成における段階が[[律速段階]]であり、シラノラート錯体の生成が当反応の重要なポイントとなる<ref name="Denmark Review"/> 。

[[File:Hiyama-Denmark Cat. Cycle.svg|500px|center|檜山-デンマークカップリングの触媒サイクル]]

== 関連項目 ==
*[[ヘック反応]]
*[[熊田・玉尾・コリューカップリング]]
*[[鈴木・宮浦カップリング]]
*[[根岸カップリング]]
*[[薗頭カップリング]]
*[[右田・小杉・スティルカップリング]]

== 脚注 ==
<references />

{{デフォルトソート:ひやまかつふりんく}}
[[Category:炭素-炭素結合形成反応]]
[[Category:人名反応]]
[[Category:有機金属化学]]
[[Category:カップリング反応]]