比例ハザードモデルのソースを表示

'''比例ハザードモデル'''（ひれいハザードモデル、{{Lang-en-short|proportional hazards models}}）は、[[統計学]]における[[生存分析|生存モデル]]の一種である。生存モデルは、ある事象が発生する前の経過時間を、その時間量に[[ピアソンの積率相関係数|関連]]する可能性がある1つまたは複数の{{仮リンク|共変量|en|Covariate}}に関連づけるものである。比例ハザードモデルでは、共変量の単位増加による固有の効果は、[[ハザード率]]に対して乗法的に作用する。たとえば、ある薬を服用すると、脳卒中発症のハザード率が半分になったり、製造部品の構成材料を変更すると、故障のハザード率が2倍になったりする。{{仮リンク|加速故障時間モデル|en|Accelerated failure time model}}などの他の種類の生存モデルは、比例ハザードを示さない。加速故障時間モデルは、ある事象の生物学的または機械的な生活史が加速（または減速）される状況を記述する。

== 背景 ==

生存モデルは、2つの部分から構成されていると見なすことができる。基本となるベースライン・{{仮リンク|ハザード関数|en|Hazard function}}（<math>\lambda_0(t)</math> と表記されることが多い）は、ベースラインレベルの共変量で、時間単位あたりのイベントリスクが時間とともにどのように変化するかを記述するものである。一方、効果パラメータは、説明共変量に応じてそのハザードがどのように変化するかを記述するものである。典型的な医療事例では、[[交絡]]の変動を抑制し（または）制御するために、治療割り当てや、試験開始時の年齢、性別、および試験開始時の他の疾患の有無など、患者特徴の共変量が含まれる。

「比例ハザード条件」（''proportional hazards condition''）とは<ref>{{cite journal|last=Breslow|first=N. E.|author-link=Norman Breslow|year=1975|title=Analysis of Survival Data under the Proportional Hazards Model|journal=International Statistical Review / Revue Internationale de Statistique|volume=43|issue=1|pages=45–57|doi=10.2307/1402659|jstor=1402659}}</ref>、共変量がハザードに乗法的に関係していることを意味する。定常係数の最も単純なケースでは、たとえば、ある薬剤による治療により、任意の時間 <math>t</math> における被験者のハザードが半減し、一方でベースラインのハザードは変化する可能性がある。ただし、これによって被験者の寿命が2倍になるわけではないことに注意すること。寿命に対する共変量の正確な効果は、<math>\lambda_0(t)</math> の種類に依存する。共変量はバイナリ予測変数に限定されるものではなく、連続的な共変量 <math>x</math> の場合、一般的にハザードは指数関数的に応答すると仮定される。<math>x</math> の単位増加ごとにハザードは比例的にスケーリングされる。

== Coxモデル ==

以下に示すCoxの部分尤度は、ベースライン・ハザード関数のBreslow推定量を用い、それを完全な尤度に当てはめて、その結果が2つの要因の積であることを観測することで得られる。第1の因子は、ベースライン・ハザードが「相殺」された後述の部分的な尤度である。第2の因子は、回帰係数を含まず、[[打ち切り (統計学)|打ち切りパターン]]を介してのみデータに依存する。このように、比例ハザードモデルによって推定された共変量の効果は、[[ハザード比]]として知ることができる。

[[デイヴィッド・コックス (統計学者)|デイヴィッド・コックス卿]]は、比例ハザードの仮定が成り立つ（あるいは成り立つと仮定される）場合、ハザード関数を考慮せずに効果パラメータを推定することが可能であると述べた。このような生存データへのアプローチは、'''Cox比例ハザードモデル'''の適用と呼ばれ<ref>{{cite journal|last=Cox|first=David R|author-link=David Cox (statistician)|year=1972|title=Regression Models and Life-Tables|journal=Journal of the Royal Statistical Society, Series B|volume=34|issue=2|pages=187–220|jstor=2985181|mr=0341758}}</ref>、'''Coxモデル'''または'''比例ハザードモデル'''と略されることもある。ただし、Coxは、比例ハザード仮定（''proportional hazards assumption''）の生物学的解釈が非常に難しい場合があることも言及した<ref>{{cite journal|last=Reid|first=N.|year=1994|title=A Conversation with Sir David Cox|journal=Statistical Science|volume=9|issue=3|pages=439–455|doi=10.1214/ss/1177010394|doi-access=free}}</ref><ref name="#1">{{cite conference|last=Cox|first=D. R.|author-link=David Cox (statistician)|title=Some remarks on the analysis of survival data|conference=the First Seattle Symposium of Biostatistics: Survival Analysis|year=1997}}</ref>。

被験者 ''i'' の共変量の実現値を {{math|1=''X''<sub>''i''</sub> = (''X''<sub>''i''1</sub>, … , ''X''<sub>''ip''</sub>)}} とする。[[生存分析#Cox比例ハザード（PH）回帰分析|Cox比例ハザード]]モデルのハザード関数は、

:: <math>
\lambda(t|X_i) = \lambda_0(t)\exp(\beta_1X_{i1} + \cdots + \beta_pX_{ip}) = \lambda_0(t)\exp(X_i \cdot \beta)
</math>

の形式である。この式は、共変量ベクトル（説明変数）''X''<sub>''i''</sub> を持つ被験者 ''i'' の時刻 ''t'' におけるハザード関数を示している。

時刻 ''Y''<sub>''i''</sub> において、観測されるべき事象が被験者 ''i'' に発生する可能性は、次のように書くことができる。

:: <math>
L_i(\beta)  
 =\frac{\lambda(Y_i\mid X_i)}{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\lambda(Y_i\mid X_j)} 
 =\frac{\lambda_0(Y_i)\theta_i}{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\lambda_0(Y_i)\theta_j}
 =\frac{\theta_i}{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_j}
</math>

ここに、{{math|1=''θ''<sub>''j''</sub> = exp(''X''<sub>''j''</sub> ⋅ ''β'')}} であり、その合計は時刻 ''Y''<sub>''i''</sub> 以前に事象が発生していない被験者 ''j'' の集合（被験者 ''i'' 自身を含む）に対するものである。明らかに、0&nbsp;<&nbsp;''L''<sub>''i''</sub>(β)&nbsp;≤&nbsp;1 である。これは{{仮リンク|部分尤度|en|Likelihood function#Partial likelihood|label=部分尤度（偏尤度とも）}}であり、時間経過によるハザードの変化をモデル化することなく、共変量の影響を推定することができる。

被験者を統計的に互いに独立であるかのように扱うと、実現したすべての事象の同時確率は<ref>"Each failure contributes to the likelihood function", Cox (1972), page 191.</ref>、事象の発生を ''C''<sub>''i''</sub>&nbsp;=&nbsp;1 で示すと、次のような部分尤度となる。

:: <math>
L(\beta) = \prod_{i:C_i=1} L_i(\beta)
</math>

これに対応する対数部分尤度は、

:: <math>
\ell(\beta) = \sum_{i:C_i=1} \left(X_i \cdot \beta - \log \sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_j\right)
</math>

である。

この関数は ''β'' 上で最大化され、モデルパラメータの最大部分尤度推定量を生成することができる。

部分{{仮リンク|スコア (統計学)|en|Score (statistics)|label=スコア関数}}は、

:: <math>
\ell^\prime(\beta) = \sum_{i:C_i=1} \left(X_i - \frac{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_jX_j}{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_j}\right)
</math>

であり、部分対数尤度の[[ヘッセ行列]]は、

:: <math>
\ell^{\prime\prime}(\beta) = -\sum_{i:C_i=1} \left(\frac{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_jX_jX_j^\prime}{\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_j} - \frac{\left[\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_jX_j\right] \left[\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_jX_j^\prime\right]}{\left[\sum_{j:Y_j\ge Y_i}\theta_j\right]^2}\right)
</math>

である。

このスコア関数とヘッセ行列を用いると、[[ニュートン＝ラフソン法|ニュートン＝ラフソン]]アルゴリズムを使用して部分尤度を最大化することができる。''β'' の推定量で評価されるヘッセ行列の逆行列は、推定量の近似分散共分散行列として使用でき、回帰係数の近似[[標準誤差]]を生成するために使用できる。

=== 同値の時間 ===
<!-- Tied times -->時間データに同値がある場合に対処するために、いくつかの方法が提案されている。Breslow法（''Breslow's method''）は、同値が存在する場合でも、上述の手順を変更せずに使用するアプローチである。より良い結果が得られると考えられる別のアプローチとして、Efron法（''Efron's method''）がある<ref name=":0">{{cite journal|last=Efron|first=Bradley|year=1974|title=The Efficiency of Cox's Likelihood Function for Censored Data|journal=Journal of the American Statistical Association|volume=72|issue=359|pages=557–565|doi=10.1080/01621459.1977.10480613|jstor=2286217}}</ref>。''t''<sub>''j''</sub> を一意の時間とし、 ''H''<sub>''j''</sub> を ''Y''<sub>''i''</sub>&nbsp;=&nbsp;''t''<sub>''j''</sub> かつ ''C''<sub>''i''</sub>&nbsp;=&nbsp;1となるインデックス ''i'' の集合とし、''m''<sub>''j''</sub>&nbsp;=&nbsp;|''H''<sub>''j''</sub>| とする。Efronのアプローチは、次の部分尤度を最大化する。

:: <math>
L(\beta) = \prod_j \frac{\prod_{i\in H_j}\theta_i}{\prod_{\ell=0}^{m-1} \left[\sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_i - \frac{\ell}{m} \sum_{i\in H_j} \theta_i\right]
}.
</math>

対応する対数部分尤度は、

:: <math>
\ell(\beta) = \sum_j \left(\sum_{i\in H_j} X_i \cdot \beta -\sum_{\ell=0}^{m-1}\log\left(\sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_i - \frac{\ell}{m} \sum_{i\in H_j}\theta_i\right)\right),
</math>

スコア関数は、

:: <math>
\ell^\prime(\beta) = \sum_j \left(\sum_{i\in H_j} X_i -\sum_{\ell=0}^{m-1}\frac{\sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_iX_i - \frac{\ell}{m}\sum_{i\in H_j}\theta_iX_i}{\sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_i - \frac{\ell}{m}\sum_{i\in H_j}\theta_i}\right),
</math>

そしてヘッセ行列は、

:: <math>
\ell^{\prime\prime}(\beta) = -\sum_j \sum_{\ell=0}^{m-1} \left(\frac{\sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_iX_iX_i^\prime - \frac{\ell}{m}\sum_{i\in H_j}\theta_iX_iX_i^\prime}{\phi_{j,\ell,m}} - \frac{Z_{j,\ell,m} Z_{j,\ell,m}^\prime}{\phi_{j,\ell,m}^2}\right),
</math>

であり、ここに

:: <math>
\phi_{j,\ell,m} = \sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_i - \frac{\ell}{m}\sum_{i\in H_j}\theta_i
</math>
:: <math>
Z_{j,\ell,m} = \sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_iX_i - \frac{\ell}{m}\sum_{i\in H_j}\theta_iX_i.
</math>

となる。なお、''H''<sub>''j''</sub> が空の場合（時刻 ''t''<sub>''j''</sub> のすべての観測値が打ち切られる）、これらの式の被加数はゼロとして扱われることに注意すること。

== 時変予測変数および係数 ==
時間依存変数、時間依存層、および被験者ごとの複数の事象への拡張は、AndersenとGillの計数過程の定式化によって組み入れることができる<ref>
{{cite journal|last1=Andersen|first1=P.|last2=Gill|first2=R.|year=1982|title=Cox's regression model for counting processes, a large sample study.|journal=Annals of Statistics|volume=10|issue=4|pages=1100–1120|doi=10.1214/aos/1176345976|jstor=2240714|doi-access=free}}</ref>。時変予測変数{{訳語疑問点|date=2021年10月}}<!--time-varying regressors-->を用いたハザードモデルの使用例として、失業保険の失業期間に対する効果の推定がある<ref>{{cite journal|last=Meyer|first=B. D.|year=1990|title=Unemployment Insurance and Unemployment Spells|url=http://www.nber.org/papers/w2546.pdf|journal=Econometrica|volume=58|issue=4|pages=757–782|doi=10.2307/2938349|jstor=2938349}}</ref><ref>{{cite journal|last=Bover|first=O.|last2=Arellano|first2=M.|last3=Bentolila|first3=S.|year=2002|title=Unemployment Duration, Benefit Duration, and the Business Cycle|url=http://www.bde.es/f/webbde/Secciones/Publicaciones/PublicacionesSeriadas/EstudiosEconomicos/azul57e.pdf|journal=The Economic Journal|volume=112|issue=479|pages=223–265|doi=10.1111/1468-0297.00034|author-link2=Manuel Arellano}}</ref>。

{{仮リンク|時変共変量|en|Time-varying covariate}}（すなわち予測変数）を許容することに加えて、Coxモデルは時変係数に一般化することができる。つまり、治療の比例効果は時間とともに変化する可能性がある。たとえば、ある薬剤は[[病気#疾患・疾病・病気と「症状」|罹患]]後1ヶ月以内に投与すると非常に効果的だが、時間が経つにつれて効果が低下する場合がある。次に、係数が時間とともに変化しない（定常性）という仮説を検証することができる。詳細とソフトウェア（[[R言語|Rパッケージ]]）はMartinussen and Scheike (2006)から入手できる<ref>{{cite book|last=Martinussen|last2=Scheike|year=2006|title=Dynamic Regression Models for Survival Data|publisher=Springer|isbn=978-0-387-20274-7|doi=10.1007/0-387-33960-4}}</ref><ref>{{cite web|title=timereg: Flexible Regression Models for Survival Data|work=CRAN|url=https://cran.r-project.org/web/packages/timereg/index.html|accessdate=2021-10-17}}</ref>。信頼性計算では、時変共変量を使用したCoxモデルの応用が考えられている<ref>{{cite journal|last=Wu|first=S.|last2=Scarf|first2=P.|year=2015|title=Decline and repair, and covariate effects|url=http://usir.salford.ac.uk/33494/1/Decline_and_repair_Author_accepted_version.pdf|journal=European Journal of Operational Research|volume=244|issue=1|pages=219–226|doi=10.1016/j.ejor.2015.01.041}}</ref>。

これに関連して、共変量の効果を加法ハザードで指定することが理論的に可能であることも言及されている<ref name="#1"/>。つまり、

:: <math>
\lambda(t|X_i) = \lambda_0(t) + \beta_1X_{i1} + \cdots + \beta_pX_{ip} = \lambda_0(t) + X_i \cdot \beta
</math>

を指定することである。

（対数）尤度最大化を目的とした状況でこのような加法ハザードモデル（''additive hazards models''）を使用する場合は、<math>\lambda(t\mid X_i)</math> を非負値に制限するように注意しなければならない。おそらくこの複雑さのために、このようなモデルはほとんど見られない。目的が[[最小二乗法|最小二乗]]であれば、非負の制限は厳密には必要ない。

== ベースライン・ハザード関数の指定 ==

ベースライン・ハザードが特定の形に従うと仮定する理由がある場合、Coxモデルを特殊化することができる。この場合、ベースライン・ハザード <math>\lambda_0(t)</math> は与えられた関数で置き換えられる。たとえば、ハザード関数を[[ワイブル分布|ワイブル]]・ハザード関数と仮定すると、「ワイブル比例ハザードモデル」（''Weibull proportional hazards model''）となる。

ちなみに、ワイブル・ベースライン・ハザードを使用することは、モデルが比例ハザードモデルと{{仮リンク|加速故障時間モデル|en|Accelerated failure time model}}の両方を満足する唯一の状況である。

一般用語のパラメトリック比例ハザードモデル（''parametric proportional hazards models''）は、ハザード関数が指定されている比例ハザードモデルを説明するために使用できる。対照的に、Cox比例ハザードモデル（''Cox proportional hazards model''）は{{仮リンク|セミパラメトリック・モデル|en|Semiparametric model}}と呼ばれることもある。

一部の著者は、基礎となるハザード関数を指定している場合でも、（パラメトリック比例ハザードモデルでなく）Cox比例ハザードモデルという用語を使用して<ref>{{cite journal|last=Bender|first=R.|last2=Augustin|first2=T.|last3=Blettner|first3=M.|year=2006|title=Generating survival times to simulate Cox proportional hazards models|journal=[[:en:Statistics in Medicine (journal)|Statistics in Medicine]]|volume=24|issue=11|pages=1713–1723|doi=10.1002/sim.2369|pmid=16680804}}</ref>、この分野全体がデイヴィッド・コックスに負っている恩義を認めている。

「Cox回帰モデル」（''Cox regression model''）（比例ハザードを除く）という用語は、時間依存因子を含むようにCoxモデルを拡張したものを表すために使われることがある。しかし、Cox比例ハザードモデルはそれ自体が回帰モデルとして記述できるため、この使い方は潜在的に曖昧である。

== ポアソンモデルとの関係 ==

比例ハザードモデルと{{仮リンク|ポアソン回帰|en|Poisson regression}}モデルの間には関係があり、ポアソン回帰のソフトウェアで近似比例ハザードモデルを適合させるために使用されることがある。これを行う一般的な理由は、計算がはるかに速くなるということである。このことは、コンピュータの速度が遅い時代にはより重要であったが、特に大きなデータセットや複雑な問題には依然として有益である。Laird and Olivier（1981）は、数学的な詳細を説明した<ref>
{{cite journal|author=Nan Laird and Donald Olivier|year=1981|title=Covariance Analysis of Censored Survival Data Using Log-Linear Analysis Techniques|journal=Journal of the American Statistical Association|volume=76|issue=374|pages=231–240|doi=10.2307/2287816|jstor=2287816}}</ref>。彼らは『我々は（ポアソンモデルが）真であると仮定しているのではなく、単に尤度を導出するための装置として使用するだけである』と述べている。McCullagh and Nelderの一般化線形モデルに関する本には<ref>
{{cite book|author=P. McCullagh and J. A. Nelder|edition=Second|year=2000|title=Generalized Linear Models|location=Boca Raton, Florida|publisher=Chapman & Hall/CRC|chapter=Chapter 13: Models for Survival Data|isbn=978-0-412-31760-6}} (Second edition 1989; first CRC reprint 1999.)
</ref>、比例ハザードモデルから[[一般化線形モデル]]への変換に関する章がある。

== 高次元設定の場合 ==

高次元では、共変量の数 p がサンプルサイズ n に比べて大きい場合、[[ラッソ回帰|Lasso法]]は古典的なモデル選択戦略の1つである。Tibshirani（1997）は、比例ハザード回帰パラメータのLasso法を提案した<ref>{{cite journal|last=Tibshirani|first=R.|year=1997|title=The Lasso method for variable selection in the Cox model|journal=[[:en:Statistics in Medicine (journal)|Statistics in Medicine]]|volume=16|issue=4|pages=385–395|doi=10.1002/(SICI)1097-0258(19970228)16:4<385::AID-SIM380>3.0.CO;2-3|citeseerx=10.1.1.411.8024}}</ref>。回帰パラメータ β のLasso推定量は、[[Lp空間|L1ノルム]]制約の下でのCox部分対数尤度の逆数の最小化として定義される。

:: <math>
\ell(\beta) = \sum_j \left(\sum_{i\in H_j} X_i \cdot \beta -\sum_{\ell=0}^{m-1}\log\left(\sum_{i:Y_i\ge t_j}\theta_i - \frac{\ell}{m}\sum_{i\in H_j}\theta_i\right)\right)
+ \lambda \|\beta\|_1
,
</math>

最近、このトピックについて理論的な進歩があった<ref name="Bradic et al. (2012)">{{cite journal|last=Bradić|first=J.|last2=Fan|first2=J.|last3=Jiang|first3=J.|year=2011|title=Regularization for Cox's proportional hazards model with NP-dimensionality|journal=[[:en:Annals of Statistics|Annals of Statistics]]|volume=39|issue=6|pages=3092–3120|arxiv=1010.5233|doi=10.1214/11-AOS911|pmid=23066171|pmc=3468162}}</ref><ref name="Bradic and Song (2012)">{{cite journal|last=Bradić|first=J.|last2=Song|first2=R.|year=2015|title=Structured Estimation in Nonparametric Cox Model|journal=[[:en:Electronic Journal of Statistics|Electronic Journal of Statistics]]|volume=9|issue=1|pages=492–534|arxiv=1207.4510|doi=10.1214/15-EJS1004}}</ref><ref name="Kong and Nan (2012)">{{cite journal|last=Kong|first=S.|last2=Nan|first2=B.|year=2014|title=Non-asymptotic oracle inequalities for the high-dimensional Cox regression via Lasso|journal=[[Statistica Sinica]]|volume=24|issue=1|pages=25–42|arxiv=1204.1992|doi=10.5705/ss.2012.240|pmid=24516328|pmc=3916829}}</ref><ref name="Huang et al. (2013)">{{cite journal|last=Huang|first=J.|last2=Sun|first2=T.|last3=Ying|first3=Z.|last4=Yu|first4=Y.|last5=Zhang|first5=C. H.|year=2011|title=Oracle inequalities for the lasso in the Cox model|journal=The Annals of Statistics|volume=41|issue=3|pages=1142–1165|arxiv=1306.4847|doi=10.1214/13-AOS1098|pmid=24086091|pmc=3786146}}</ref>。

== 参照項目 ==
{{Portal|数学}}

* {{仮リンク|加速故障時間モデル|en|Accelerated failure time model}}
* {{仮リンク|10％ルール|en|One in ten rule}}
* [[ワイブル分布]]
* [[尤度方程式]]

== 脚注 ==
{{Reflist|30em}}

== 参考文献 ==

* {{cite journal|last=Bagdonavicius|first=V.|last2=Levuliene|first2=R.|last3=Nikulin|first3=M.|year=2010|title=Goodness-of-fit Criteria for the Cox model from Left Truncated and Right Censored Data|journal=Journal of Mathematical Sciences|volume=167|issue=4|pages=436–443|doi=10.1007/s10958-010-9929-6}}
* {{cite book|first=D. R.|last=Cox|first2=D.|last2=Oakes|year=1984|title=Analysis of Survival Data|publisher=Chapman & Hall|location=New York|isbn=978-0412244902}}
* {{cite book|first=D.|last=Collett|year=2003|title=Modelling Survival Data in Medical Research|edition=2nd|publisher=CRC|location=Boca Raton|isbn=978-1584883258}}
* {{cite book|first=Christian|last=Gouriéroux|author-link=Christian Gouriéroux|chapter=Duration Models|title=Econometrics of Qualitative Dependent Variables|location=New York|publisher=Cambridge University Press|year=2000|isbn=978-0-521-58985-7|pages=284–362|chapter-url=https://books.google.com/books?id=dE2prs_U0QMC&pg=PA284}}
* {{cite book|first=Judith D.|last=Singer|first2=John B.|last2=Willett|title=Applied Longitudinal Data Analysis: Modeling Change and Event Occurrence|location=New York|publisher=Oxford University Press|year=2003|isbn=978-0-19-515296-8|chapter=Fitting Cox Regression Models|pages=503–542|chapter-url=https://books.google.com/books?id=eDWG3728OxcC&pg=PA503}}
* {{cite book|first=T. M.|last=Therneau|first2=P. M.|last2=Grambsch|author2-link=Patricia Grambsch|year=2000|title=Modeling Survival Data: Extending the Cox Model|publisher=Springer|location=New York|isbn=978-0387987842}}

{{Statistics|analysis}}

{{DEFAULTSORT:ひれいはさあともてる}}
[[Category:生存分析]]
[[Category:セミパラメトリックモデル]]
[[Category:ポアソン点過程]]