IκBキナーゼのソースを表示

{{enzyme
| Name = IκBキナーゼ
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| CAS_number = 159606-08-3
| IUBMB_EC_number = 2/7/11/10
| GO_code = 0008384
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'''IκBキナーゼ''' (アイ・カッパ・ビー・キナーゼ)または'''IKK'''（<u>I</u> <u>k</u>appa B <u>k</u>inase、アイ・ケー・ケー）は、炎症反応の伝搬に関与する酵素の複合体である<ref name="pmid17047224">{{Cite journal|authors = Häcker H, Karin M | title = Regulation and function of IKK and IKK-related kinases | journal = Sci. STKE | volume = 2006 | issue = 357 | pages = re13 |date=October 2006 | pmid = 17047224 | doi = 10.1126/stke.3572006re13 | s2cid = 19617181 }}</ref>。IKK-α、IKK-β、IKK-γの3つの[[サブユニット]]からなる。

IκBキナーゼ複合体は、[[NF-κB]]（nuclear factor-kB）[[シグナル伝達]]経路の中で上流部分に位置する。IκBα（inhibitor of NF-κB α）タンパク質は、[[転写因子]]であるNF-κBタンパク質の[[核局在化シグナル]]をマスクし、不活性な状態で細胞質に留めておくことでNF-κBを不活性化する<ref name="pmid9865693">{{Cite journal|authors=Jacobs MD, Harrison SC | title = Structure of an IκaBα/NF-κB complex | journal = Cell | volume = 95 | issue = 6 | pages = 749–58 | year = 1998 | pmid = 9865693 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81698-0 | s2cid = 7003353 }}</ref><ref name="pmid9244310">{{Cite journal|authors = Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M | title = Identification and characterization of an IκB kinase | journal = Cell | volume = 90 | issue = 2 | pages = 373–83 | year = 1997 | pmid = 9244310 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80344-X | s2cid = 16217708 }}</ref><ref name="pmid9346484">{{Cite journal|authors = Mercurio F, Zhu H, Murray BW, Shevchenko A, Bennett BL, Li J, Young DB, Barbosa M, Mann M, Manning A, Rao A | title = IKK-1 and IKK-2: cytokine-activated IκB kinases essential for NF-κB activation | journal = Science | volume = 278 | issue = 5339 | pages = 860–6 | year = 1997 | pmid = 9346484 | doi = 10.1126/science.278.5339.860 }}</ref>。IκBキナーゼは、IκBαタンパク質をリン酸化し<ref name="pmid10602462">{{Cite journal| author = Karin M | title = How NF-κB is activated: the role of the IκB kinase (IKK) complex | journal = Oncogene | volume = 18 | issue = 49 | pages = 6867–74 | year = 1999 | pmid = 10602462 | doi = 10.1038/sj.onc.1203219 | doi-access = free }}</ref>、これによりIκBαがNF-κBから離れる。遊離したNF-κBは核へ移行し、150種類以上の遺伝子を発現させる。

== 酵素反応 ==
IκBキナーゼは、IκBタンパク質と[[アデノシン三リン酸|ATP]]を基質として、リン酸化IκBタンパク質と[[アデノシン二リン酸|ADP]]を産生する。IκBキナーゼは、リン酸基を[[セリン]]または[[スレオニン]]の側鎖に結合させるセリン/スレオニンキナーゼの一種である。

:ATP + IκBタンパク質 <math>\rightleftharpoons</math> ADP + IκBタンパク質

==構造==
IκBキナーゼ複合体は、異なる遺伝子にコードされた3つのサブユニットから構成される。
* IKK-α ([[CHUK|IKK1]]とも呼ばれる) ({{gene|CHUK}})
* IKK-β ([[IKK2]]とも呼ばれる) ({{gene|IKBKB}})
* IKK-γ ([[IKBKG|NEMO]]（<u>N</u>F-κB <u>e</u>ssential <u>mo</u>dulator）とも呼ばれる) ({{gene|IKBKG}})
IKK-αサブユニット及びIKK-βサブユニットが触媒活性を持ち、一方IKK-γサブユニットは調節機能を有する。IKK-αとIKK-βは構造的に似ており、キナーゼドメイン、[[ロイシンジッパー]]ドメイン、[[塩基性ヘリックスループヘリックス|ヘリックスループヘリックス]]二量体化ドメイン、NEMO結合ドメイン（NEMO-binding domain：NBD）からなる<ref name="pmid18927578">{{Cite journal| authors= Ghosh S, Hayden M | title = New regulators of NF-κB in inflammation | journal = Nat. Rev. Immunol. | volume =8 | issue = 11 | pages = 837–48  | date=November 2008 | pmid = 18927578 | doi = 10.1038/nri2423 | s2cid = 31421212 }}</ref>。NBDは、[[ロイシン]]-[[アスパラギン酸]]-[[トリプトファン]]-セリン-トリプトファン-ロイシンというアミノ酸で構成され、IKK-αの737-742番目、IKK-βの738-743番目にある<ref name="pmid10968790">{{Cite journal| authors = May MJ, D'acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S | title = Selective inhibition of NF-κB activation by a peptide that blocks the interaction of NEMO with the IκB kinase complex | journal = Science | volume = 289 | issue = 5484 | pages = 1550–54 | date = September 2000 | pmid = 10968790 | doi = 10.1126/science.289.5484.1550 }}</ref>。IKK-γは、2つのコイルドコイルドメイン、ロイシンジッパードメイン、ジンクフィンガー結合ドメインからなる<ref name="pmid18927578"/>。IKK-γはN末端側でIKK-αやIKK-βのNBDと結合し、残りの部分で調節タンパク質と相互作用する<ref name="pmid10968790"/>。

{|
|- valign="top"
|{{infobox protein
| Name = [[CHUK|conserved helix-loop-helix ubiquitous kinase]]
| caption =
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| HGNCid = 1974
| Symbol = CHUK
| AltSymbols = IKK-α, IKK1, TCF16
| EntrezGene = 1147
| OMIM = 600664
| RefSeq = NM_001278
| UniProt = O15111
| PDB =
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| Chromosome = 10
| Arm = q
| Band = 24
| LocusSupplementaryData = -q25
}}
|{{infobox protein
| Name = [[IKK2|inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells, kinase beta]]
| caption =
| image =
| width =
| HGNCid = 5960
| Symbol = IKBKB
| AltSymbols = IKK-β, IKK2
| EntrezGene = 3551
| OMIM = 603258
| RefSeq = NM_001556
| UniProt = O14920
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| ECnumber = 2.7.11.10
| Chromosome = 8
| Arm = p
| Band = 11.2
| LocusSupplementaryData =
}}
|{{infobox protein
| Name = [[IKBKG|inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells, kinase gamma]]
| caption =
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| HGNCid = 5961
| Symbol = IKBKG
| AltSymbols = IKK-γ, NEMO, IP2, IP1
| EntrezGene = 8517
| OMIM = 300248
| RefSeq = NM_003639
| UniProt = Q9Y6K9
| PDB =
| ECnumber =
| Chromosome = X
| Arm = q
| Band = 28
| LocusSupplementaryData =
}}
|}

==機能==

IκBキナーゼは、[[リンパ球]]の免疫制御機構に重要な役割を果たす転写因子であるNF-κBファミリーの活性化に必須である<ref name="pmid18927578"/><ref name="pmid17038479">{{Cite journal|authors=Strickland I, Ghosh S | title = Use of cell permeable NBD peptides for suppression of inflammation | journal = Ann Rheum Dis | volume =65 | issue = Suppl 3 | pages = iii75–iii82 | date=November 2006 | pmid = 17038479 | doi = 10.1136/ard.2006.058438 | pmc=1798375}}</ref>。
古典的なNF-κB経路は、[[腫瘍壊死因子]]（tumor necrosis factor：TNF）や[[インターロイキン-1]]（interleukin-1：IL-1）のような炎症性サイトカインの放出や、病原体の表面に発現する[[リポ多糖]]（lipopolysaccharide：LPS）を含む炎症刺激によって開始される。その下流のシグナル伝達カスケードにより、IKK-γがIKK-αとIKK-βに結合することでIκBキナーゼ複合体が活性化する。IκBキナーゼ複合体は、inhibitor of NF-κB α（IκBα）のセリン残基（32番目と36番目）をリン酸化し、これによりIκBαは[[ユビキチン]]化を受けて[[プロテアソーム]]で分解される<ref name="pmid10602462"/>。IκBαが分解されると、それに結合していたNF-κB（一般的にはp50-p65二量体）が解放さる<ref name="pmid17038479"/>。この二量体が核へ移行してDNAのκBサイトに結合し、転写活性を示す<ref name="pmid17038479"/>。NF-κBの標的遺伝子には、[[細胞周期]]調節因子、抗[[アポトーシス]]・生存因子、炎症性サイトカインなどが含まれる。これらの免疫調節因子の活性化は、リンパ球の増殖、分化、成長、生存を促進する<ref name="pmid17119127">{{Cite journal|authors=Jost PJ, Ruland J | title = Aberrant NF-κB signaling in lymphoma: mechanisms, consequences, and therapeutic implications | journal = Blood | volume =109 | issue = 7 | pages = 2700–7 | date=April 2007 | pmid = 17119127 | doi = 10.1182/blood-2006-07-025809 | doi-access = free }}</ref>。

また、IκBキナーゼはRNA分解酵素であるregnase-1をユビキチン-プロテアソーム系での分解へと導くことで、[[インターロイキン-6]]（IL-6）mRNAを安定化する<ref name="pmid22037600">{{Cite journal|authors=Iwasaki H, Takeuchi O, Teraguchi S, Matsushita K, Uehata T, Kuniyoshi K, Satoh T, Saitoh T, Matsushita M, Standley DM, Akira S | title = The IκB kinase complex regulates the stability of cytokine-encoding mRNA induced by TLR-IL-1R by controlling degradation of regnase-1 | journal =  Nat Immunol | volume =12 | issue = 12 | pages = 1167-75 | date=October 30 | pmid = 22037600 | doi = 10.1038/ni.2137 }}</ref>。

==調節==

IκBキナーゼ複合体はIKK-βのキナーゼドメインにあるセリン残基がリン酸化されると活性化する。IKK-γの調節ドメインによってIKKサブユニットがリクルートされると、IKK-βの活性化ループにある2個のセリン残基がリン酸化される。これにより活性化ループが触媒ポケットから離れることでATPやIκBαが触媒部位に入れるようになる。さらに、IκBキナーゼ複合体の中で活性化したIKK-βはIKK-αをリン酸化し、IκBキナーゼの活性を高めることができる。IκBキナーゼが基質であるIκBαをリン酸化し、IκBαが分解されて減少すると、活性状態であったIKK-αとIKK-βはC末端側に[[自己リン酸化]]を受けて活性が低下し、上流の炎症シグナルがなくなると[[ホスファターゼ]]によって脱リン酸化されて不活性となる<ref name="pmid10602462"/>。

==調整不全と疾患==

多くの疾患で、NF-κBシグナルの調節不全がみられる<ref name="pmid10602462"/><ref name="pmid18927578"/><ref name="pmid10968790"/><ref name="pmid17038479"/><ref name="pmid17119127"/><ref name="pmid11134171">{{Cite journal|authors=Tak PP, Firestein GS | title = NF-κB: a key role in inflammatory diseases | journal = J. Clin. Invest. | volume = 107 | issue = 1 | pages = 7–11 | date=January 2001 | pmid = 11134171 | doi = 10.1172/JCI11830 | pmc=198552}}</ref>。恒常的なIκBキナーゼの活性化によるNF-κBシグナルの活性化は、持続的・慢性的な炎症反応を引き起こし、[[アテローム性動脈硬化]]、[[気管支喘息|喘息]]、[[関節リウマチ]]、[[炎症性腸疾患]]、[[多発性硬化症]]の発症につながる<ref name="pmid17038479"/><ref name="pmid11134171"/>。さらに、NF-κBはアポトーシスの抑制とリンパ球の成長・増殖促進を同時に行うことから、多くの癌にも深く関与している<ref name="pmid17038479"/><ref name="pmid17119127"/>。

== 臨床的意義 ==
IκBキナーゼは、[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ|MAPキナーゼ]]、アポトーシス、[[Toll様受容体]]シグナル、[[T細胞受容体]]シグナル、[[B細胞受容体]]シグナル、[[インスリン]]シグナル、[[アディポサイトカイン]]シグナル、[[2型糖尿病]]、[[ヘリコバクター・ピロリ]]の上皮細胞シグナル、[[膵臓癌]]、[[前立腺癌]]、[[肺癌]]、[[慢性骨髄性白血病]]、[[急性骨髄性白血病]]など、代謝に関係する経路に関与している。IκBキナーゼや、IκBキナーゼ関連キナーゼであるIKBKE（IKKε）やTANK-binding kinase 1（TBK1）の抑制は、炎症性疾患や癌の治療への選択肢として研究が行われている<ref name="pmid24237125">{{cite journal |authors=Llona-Minguez S, Baiget J, Mackay SP | year = 2013 | title = Small-molecule inhibitors of IκB kinase (IKK) and IKK-related kinases | journal = Pharm. Pat. Anal. | volume = 2 | pages = 481–498  | pmid = 24237125 | doi = 10.4155/ppa.13.31 | issue = 4 | url = | issn = }}</ref>。IKK-βの低分子量阻害剤であるSAR113945は、[[変形性膝関節症]]患者に対する臨床試験が行われている<ref name="pmid24237125"/><ref>{{cite web|url=http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SAR113945&Search=Search|title= SAR113945 published clinical trials|accessdate=2020-10-16 }}</ref>。

==出典==
{{Reflist|2}}

== 参考文献 ==
{{refbegin}}
* {{cite journal |authors=Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M | year = 1997 | title = The IκB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits, IKKα and IKKβ, necessary for IκB phosphorylation and NF-κB activation | journal = Cell  | volume = 91 | pages = 243&ndash;52  | pmid = 9346241 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80406-7 | issue = 2 | s2cid = 6399108 }}
* {{cite journal |authors=Viatour P, Merville MP, Bours V, Chariot A | year = 2005 | title = Phosphorylation of NF-κB and IκB proteins: implications in cancer and inflammation | journal = Trends Biochem. Sci.  | volume = 30 | pages = 43&ndash;52  | pmid = 15653325 | doi = 10.1016/j.tibs.2004.11.009 | issue = 1 }}
{{refend}}

==外部リンク==
* {{MeshName|I-kappa+B+Kinase}}

{{DEFAULTSORT:あいかつはひいきなあせ}}
[[Category:酵素]]
[[Category:分子生物学]]